بروتينات السيتوكروم P450الإنسان - عائلة كبيرة مكونة من 56 إنزيمًا مختلفًا مشفرة بواسطة جينات CYP مختلفة. جميع إنزيمات P450 عبارة عن بروتينات كبد تحتوي على الهيم. يسمح لهم Fe+2 الموجود في الهيم بقبول الإلكترونات من الجهات المانحة للإلكترونات مثل فوسفات نيكوتيناميد أدنين ثنائي النوكليوتيد (NADP) واستخدامها لتحفيز العديد من التفاعلات المختلفة، والأكثر شيوعًا هو مزيج إحدى ذرات الأكسجين الجزيئية (O2) مع الكربون والنيتروجين. أو ذرات الكبريت .

في حالة الكثير الأدويةتحت عن طريق عمل السيتوكروم P450تتم إضافة مجموعة الهيدروكسيل إلى الجزيء. تسمى هذه العملية عادةً بالمرحلة الأولى من استقلاب الدواء - إدخال مجموعة أكثر قطبية في الدواء، مما يوفر سهولة الوصول إلى المجموعة الجانبية. تخلق مجموعة الهيدروكسيل المرتبطة في المرحلة الأولى نقطة ارتباط لمجموعة الكربوهيدرات أو الأسيتيل بالدواء، مما يؤدي إلى إزالة سموم الدواء ويسهل بشكل كبير إفرازه (المرحلة الثانية من استقلاب الدواء).

السيتوكروم P450تم تجميعها في 20 عائلة وفقًا لتماثل تسلسل الأحماض الأمينية. تحتوي ثلاث عائلات - CYP1 وCYP2 وCYP3 على إنزيمات غير خاصة بالركائز وتشارك في عملية التمثيل الغذائي عدد كبيرالمواد الغريبة (الغريبة الحيوية)، بما في ذلك المخدرات. بالنسبة لعلم الوراثة الدوائية، هناك ستة جينات على وجه الخصوص (CYP1A1، CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 وCYP3A4) ذات أهمية خاصة، حيث أن الإنزيمات الستة التي تشفرها هي المسؤولة عن استقلاب المرحلة الأولى في أكثر من 90٪ من جميع الأدوية شائعة الاستخدام.

فقط CYP3A4يشارك في عملية التمثيل الغذائي لأكثر من 40٪ من جميع الأدوية المستخدمة في الطب السريري. بالإضافة إلى ذلك، فإن العديد من جينات CYP متعددة الأشكال بشكل كبير، حيث يكون للأليلات عواقب وظيفية حقيقية للاستجابة للعلاج الدوائي. يمكن أن تؤدي أليلات CYP إلى غياب أو انخفاض أو زيادة نشاط الإنزيم، مما يؤثر على معدل استقلاب العديد من الأدوية. على سبيل المثال، CYP2D6، السيتوكروم الأساسي في المرحلة الأولى من عملية التمثيل الغذائي، نشط في أكثر من 70 دواءً مختلفًا. تم وصف 26 أليلاً في الجين CYP2D6، مما يؤثر على نشاطه من خلال تقليله أو إزالته أو زيادته (الكتلة).

الطفرات الخاطئةتقليل نشاط هذه السيتوكرومات. الأليلات التي لا يوجد فيها أي نشاط على الإطلاق تكون ناجمة عن طفرات الربط أو التحول في الإطارات. في المقابل، يمثل أليل CYP2D6*1XN سلسلة من نسخ تعدد الأشكال العددي للأليل، عندما يتواجد جين CYP2D في ثلاث أو أربع نسخ أو أكثر على نفس الكروموسوم. وكما هو متوقع، تؤدي النسخ إلى ارتفاع نشاط الإنزيم. هناك أكثر من عشرة أليلات لا تؤثر على وظيفة البروتين وتعتبر من النوع البري. يؤدي التوليفات المختلفة للفئات الأربعة من الأليلات إلى اختلافات كمية في النشاط الأيضي، على الرغم من أن بعض التوليفات نادرة جدًا ولم تتم دراستها جيدًا. عادة ما يكون هناك ثلاثة أنماط ظاهرية رئيسية: التمثيل الغذائي الطبيعي، والمنخفض، والسريع.

الأفراد الذين يعانون من انخفاض الاسْتِقْلابلديهم خطر واضح لتراكم مستويات المخدرات السامة. مع التمثيل الغذائي السريع، هناك خطر عدم كفاية التأثير عند استخدام الجرعات التقليدية غير الكافية للحفاظ على المستويات العلاجية للدواء في الدم.

التغييرات إنزيمات السيتوكروم P450فهي ليست مهمة فقط لإزالة سموم المخدرات، بل إنها تشارك أيضًا في تنشيط بعض الأدوية. على سبيل المثال، الكوديين دواء ضعيف له تأثير مسكن بسبب تحوله إلى المورفين، وهو مستقلب نشط له تأثير متزايد بمقدار 10 أضعاف.

يتم تنفيذ التحويل انزيم CYP2D6. الأفراد الذين يعانون من ضعف عملية الأيض بسبب فقدان الأليلات النشطة في جين CYP2D6 غير قادرين على تحويل الكوديين إلى المورفين وبالتالي سيحصلون على فائدة علاجية قليلة. على العكس من ذلك، بالنسبة للمرضى الذين يعانون من ارتفاع معدل الأيض، فإن الجرعات المنخفضة من الكوديين قد تكون سامة.

حالات البطيء والسريع الاسْتِقْلابلديهم مضاعفات أخرى ضرورية لتطبيق علم الوراثة الدوائي في الطب الجيني الشخصي. يختلف تواتر العديد من أليلات السيتوكروم P450 بين السكان. على سبيل المثال، النمط الظاهري للاستقلاب الضعيف CYP2D6 موجود في 1 من كل 14 قوقازيًا، وهو نادر في المنغوليين، وهو غائب فعليًا في الهنود الأمريكيين والأوقيانوسيين. وبالمثل، فإن أليلات الاستقلاب البطيء لجين CYP2C19 تميزت بتباين عرقي، حيث تمثل 3% في القوقازيين وحوالي 16% في جميع ذوي الاستقلاب البطيء.

السيتوكروم P450. أثبت مؤلفو الاكتشاف، M. Klingerberg وD. Garfinkel، أن هذا الإنزيم، بناءً على الطبيعة الكيميائية للمجموعة الاصطناعية، يمكن تصنيفه على أنه سيتوكرومات من النوع و. اكتشف T. Omura وR. Sato في عام 1964 أن مركب البروتين المختزل مع أول أكسيد الكربون له حد أقصى مميز عند 450 نانومتر، وهو ما حدد اسم الإنزيم. ومع ذلك، فإن استخدام كلمة "السيتوكروم" فيما يتعلق بالبروتينات الدموية من فئة P450 لا يمكن اعتباره ناجحًا، لأن وظيفة السيتوكروم هي نقل الإلكترون، وليس تحفيز تفاعلات أحادي الأكسجين. في التوصيات المتعلقة بتسمية عائلة P450 التي اقترحها D. Nebertomb، تم ذكر كلمة "السيتوكروم" فقط عند فك رموز التعيين CYP (أي السيتوكروم Z450)، والذي يستخدم لتعيين جينات P450.

حاليًا، هناك أكثر من 150 نوعًا مختلفًا من P450، توجد في الحيوانات والنباتات والفطريات والبكتيريا. فقط البكتيريا اللاهوائية تفتقر إلى الهيموبروتين. تحتوي بدائيات النوى على مادة P450 القابلة للذوبان. يصاحب الانتقال إلى الأنظمة حقيقية النواة اندماج P450 في الغشاء، كما في حالة الخميرة والفطريات. جميع السيتوكرومات P450 للكائنات الحية العليا هي إنزيمات غشائية. من الناحية التطورية، الأقدم هو أحادي الأكسجين البكتيري

في المرحلة المتوسطة من السلم التطوري يوجد نظام هيدروكسيلاز الميتوكوندريا في الغدد الكظرية. يحتوي على جميع ميزات النظام البكتيري القابل للذوبان ويتكون أيضًا من ثلاثة مكونات. اثنان من مكوناته - البروتين الفلافوبروتين المحتوي على FAD (الاختزال المعتمد على NADPH- أو NADH) والبروتين المحتوي على الكبريت غير الهيم (الأدرينودوكسين) - قابلان للذوبان في الماء وموضعان في مصفوفة الميتوكوندريا، والثالث - P450 مضمن في الغشاء. . تجدر الإشارة إلى خصوصية الركيزة العالية لبروتينات الميتوكوندريا الدموية، مما يجعل هذا النظام أكثر تشابهًا مع النظام البكتيري. وتشارك السيتوكرومات الميتوكوندريا P450 بشكل رئيسي في أكسدة الركائز الداخلية.

في أعلى درجة من السلم التطوري يوجد نظام أحادي الأكسجين في ميكروسومات الكبد.

تلعب P450 دورًا مهمًا في أكسدة العديد من المركبات، سواء الداخلية (الستيرويدات، والأحماض الصفراوية، والأحماض الدهنية، والبروستاجلاندين، واللوكوترين، والأمينات الحيوية) والخارجية (الأدوية، والسموم، ومنتجات التلوث الصناعي، والمبيدات الحشرية، والمواد المسرطنة، والمطفرة، وما إلى ذلك). الخ)، وتسمى هذه الأخيرة بالكائنات الحية الغريبة.

بناءً على نوع التفاعلات المحفزة، يمكن تصنيف P450 كنوع خارجي من أحادي الأكسجين. وفي وجود الجهات المانحة للإلكترون (NAD(P)H)، يكون P450 قادرًا على تنشيط الأكسجين الجزيئي، حيث يتم بعد ذلك دمج ذرة واحدة منه في جزيء الركيزة المؤكسدة، ويتم تقليل الأخرى إلى ماء."

R + AH + O L ROH + A + H O حيث R هي الركيزة، ROH هو المنتج، AH هو المتبرع بالإلكترون.

تفاعلات الأكسجيناز المحفزة بواسطة السيتوكروم P450 متنوعة للغاية. أحد تفاعلات الأكسدة الأكثر انتشارًا في الكائنات الحية الغريبة هو تفاعل نزع الألكلة التأكسدي، والذي يصاحبه أكسدة مجموعة ألكيل مرتبطة بذرات N أو O أو S. المركز الثاني في الانتشار ينتمي إلى تفاعلات الهيدروكسيل للمركبات الحلقية، والتي تشمل الهيدروكسيل للهيدروكربونات العطرية والمشبعة والحلقية غير المتجانسة. يمكن لـ P450 أيضًا تحفيز تفاعلات الهيدروكسيل للمركبات الأليفاتية، وأكسدة N، والتمييع التأكسدي، وتفاعلات الاختزال لمركبات الآزو والنيترو. تشمل تفاعلات الأكسدة للمركبات الطبيعية أكسدة الأحماض الدهنية المشبعة، وهيدروكسيل الهرمونات الستيرويدية، والأحماض الصفراوية والكوليسترول، والتخليق الحيوي للبروستاجلاندين، وبيروكسيد الأحماض الدهنية غير المشبعة.

على عكس بروتينات الدم الأخرى، التي عادةً ما يكون لها نشاط واحد فقط ووظيفة محددة بدقة في الخلية، يمكن لـ P450، جنبًا إلى جنب مع أحادي أوكسيجيناز، أن يُظهر أيضًا نشاط أوكسيديز، مما يولد أنواع الأكسجين التفاعلية في شكل أكسيد فائق وجذور هيدروكسيل، بيروكسيد الهيدروجين. في هذا الصدد، في الأدبيات، يُطلق على P450 أحيانًا اسم أوكسيديز مختلط الوظائف. منظمة العفو الدولية. أرشاكوف وآخرون. وجد أن P450 يمكن أن يعمل أيضًا كأكسيداز حقيقي بأربعة إلكترونات، ويولد الماء فقط من جزيء الأكسجين. يُظهر P450 أيضًا نشاط البيروكسيديز، باستخدام البيروكسيدات العضوية أو بيروكسيد الهيدروجين كركائز مشتركة في تفاعل الأكسدة، بدلاً من NAD(P)H. هناك أدلة على أن P450 يمكنه تحفيز تفاعلات الديوكسيجيناز. وبالتالي، فإن السمة المميزة لـ P450 هي تعدد الوظائف، ولكن الوظيفة الرئيسية هي إنزيم أحادي الأكسجين. في الشكل. يوضح الشكل 1.32 مخططًا عامًا لتفاعلات الأكسجيناز والأكسيداز. في المرحلة الأولى من دورة الأكسجيناز (الدورة أ)، ترتبط الركائز بالشكل المؤكسد لـ P450 لتكوين مجمعات إنزيم-ركيزة. في هذه الحالة، اعتمادًا على الركائز، يمكن أن تظهر ثلاثة أنواع من التغيرات الطيفية: I، II وتعديل II، تتميز في طيف الامتصاص التفاضلي بحد أقصى وأدنى عند أطوال موجية معينة. تتفاعل ركائز النوع الأول بشكل أساسي مع الشكل منخفض الدوران لـ P450 وتنتقل ذرة الحديد من حالة دوران منخفض سداسية التنسيق إلى حالة دوران عالي خماسية التنسيق. في تكوين مجمعات النوع الأول، يتم لعب الدور الرئيسي من خلال التفاعلات الكارهة للماء للركائز غير القطبية مع المركز النشط للإنزيم. تنشأ مجمعات النوع الثاني نتيجة لتفاعل المجموعة الأمينية للركيزة مع ذرة حديد الهيم، والتي تكون إما في حالة دوران عالي أو دوران منخفض. في هذه الحالة، يتحول شكل الحديد عالي الدوران إلى شكل دوران منخفض. يكون حديد الهيم في مثل هذه المجمعات في حالة سداسية التنسيق، ويشغل نيتروجين الركيزة موقع ربط الأكسجين. تنجم التغيرات الطيفية المعدلة من النوع الثاني عن تفاعل مجموعة الهيدروكسيل في الركيزة مع شكل الحديد عالي الدوران. معدل تفاعل ركائز النوع الأول مع P450 هو، كقاعدة عامة، ترتيب من حيث الحجم أعلى من النوع الثاني. في المرحلة الثانية من دورة المونوكسيجيناز، تتم استعادة مركب الركيزة P450. يأتي الإلكترون الخاص باختزال السيتوكروم P450 من بروتين الفلافوبروتين الخاص بـ NADPH. وفي المراحل التالية يتم تنشيط الأكسجين. تتميز هذه المراحل بالتكوين المتسلسل لمجمعات الأوكسي والبيروكسي P450. إن مركب الأوكسي P450 قادر على الانفصال مع إطلاق جذور الأكسيد الفائق، والتي يتم منها توليد بيروكسيد الهيدروجين في تفاعل التفكيك (الدورة ب). يؤدي اختزال مركب الأوكسي بإلكترون ثانٍ إلى تكوين مركب بيروكسي مختزل ثنائي الإلكترون. ويعتقد أن هذه المرحلة محدودة في دورة أحادي الأكسجين. أثناء تحلل مركب البيروكسي، يتم إنشاء بيروكسيد الهيدروجين (الدورة ج) ويتم تشكيل جسيم أكسجيني تفاعلي (FeO) يحتوي على ذرة أكسجين ذات ستة إلكترونات مرتبطة بالحديديك. يمكن نقل ذرة الأكسجين من هذا الجسيم إلى رابطة C-H للركيزة وإدخالها فيها. هناك آلية أخرى مقترحة وهي إمكانية أسيلة ذرة الأكسجين البعيدة المرتبطة بحديد الهيم. يؤدي انهيار هذا المجمع إلى تكوين حمض فائق في الموقع النشط لـ P450. يتطلب التفاعل المنخفض للحمض الفوقي تنشيطًا إضافيًا لجزيء الركيزة. يؤدي اختزال إلكترونين للأكزينويد إلى تكوين الماء من جزيء الأكسجين (الدورة د). على الأرجح، لا توجد آلية واحدة للتفاعلات المحفزة بواسطة السيتوكروم P450.

حتى الآن، تم تحديد أكثر من 160 جينًا مختلفًا يشفر P450. يتم توفير معلومات حول البنية الأساسية، وخصوصية الركيزة، والتحفيز، والتوطين في الخلية، وبنية الجينات والعديد من الخصائص الأخرى في قاعدة بيانات الكمبيوتر "Cytochrome P450، Database" (CPD)، التي تم إنشاؤها في معهد الكيمياء الطبية الحيوية التابع للأكاديمية الروسية للعلوم. العلوم الطبية.

موليك. تتراوح كتلة أجهزة P450 المختلفة من 44 إلى 60 كيلو دالتون. تتكون مونومرات بروتين الهيموبروتين من سلسلة بولي ببتيد واحدة تحتوي على 45 إلى 55% من بقايا الأحماض الأمينية غير القطبية. في غياب المنظفات، يتواجد السيتوكروم على شكل تجمعات جزيئية. وزنها من 300 إلى 700 كيلو دالتون. تم إنشاء تسلسل الأحماض الأمينية الكامل لأكثر من 150 سيتوكروم P450. الأكثر دراسة جيدًا هما CYP2B4 وCYP1A2، المعزولان من ميكروسومات كبد الأرانب بعد تحريضهما بالفينوباربيتال و3-ميثيل كولانثرين، على التوالي. يتكون جزيء CYP2B4 من 491 بقايا حمض أميني، وCYP1A2 - من 516 بقايا حمض أميني. اكتشف D. Ozols et al. في عام 1981 وO. Goto وآخرون في عام 1983، عند مقارنة البنية الأولية للبروتينات الدموية لعائلتي CYP2 وCYP1، منطقتين محفوظتين.

السيتوكروم p450 (CYP 450) هو اسم عائلة كبيرة من الإنزيمات العالمية لجسم الإنسان، المسؤولة عن استقلاب معظم الأدوية والمركبات العضوية الغريبة الأخرى (الغريبة الحيوية).

يتم استقلاب العديد من فئات الأدوية (مضادات الهيستامين، ومثبطات الأنزيم البروتيني الفيروسي العكسي، والبنزوديازيبينات، وحاصرات قنوات الكالسيوم، وما إلى ذلك) بمشاركة السيتوكروم.

بالإضافة إلى ذلك، تتوسط السيتوكرومات في العديد من العمليات الفسيولوجية، بما في ذلك التخليق الحيوي للستيرويدات والكوليسترول، واستقلاب الأحماض الدهنية، واستقلاب الكالسيوم (هيدروكسيل فيتامين د3، وهي الخطوة الأولى في تكوين الكالسيتريول).

تاريخ السيتوكروم p450

تم اكتشاف السيتوكروم P450 في أواخر الخمسينيات من القرن العشرين بواسطة M. Klingenberg و D. Garfinkel. ظهر مصطلح "السيتوكروم" (سيتو - خلية؛ ج كروموس - لون) عام 1962 كاسم مؤقت لمادة ملونة موجودة في الخلايا.

كما اتضح فيما بعد، يتم توزيع أنواع مختلفة من السيتوكروم P450 على نطاق واسع في خلايا الكائنات الحية الدقيقة والنباتات والثدييات. هذه الإنزيمات غائبة فقط في البكتيريا اللاهوائية.

يقترح العلماء أن جميع الجينات التي تشفر أنواعًا مختلفة من CYP450 تنحدر من جين سابق واحد كان موجودًا قبل ملياري سنة. وكانت وظيفة هذا الجين "الأصلي" هي استغلال الطاقة. في الوقت الحالي، تم العثور على أكثر من 1000 نوع مختلف من السيتوكروم CYP 450 في الطبيعة.

تنوع السيتوكرومات

حتى الآن، تم اكتشاف حوالي 55 نوعًا مختلفًا من السيتوكروم في الثدييات، وأكثر من 100 نوع في النباتات.

بفضل نجاحات الهندسة الوراثية، أصبح من الممكن إثبات أن إنزيمات عائلة السيتوكروم تؤدي وظائف مختلفة، مما يؤدي إلى تقسيمها إلى ثلاث فئات رئيسية:

• تشارك في استقلاب الأدوية والمواد الغريبة الحيوية.
• تشارك في تركيب المنشطات.
• المشاركة في العمليات الداخلية الهامة الأخرى التي تحدث في الجسم.

تصنيف السيتوكرومات

تتم تسمية جميع السيتوكرومات والجينات التي تشفر تركيبها وفقًا للتوصيات التالية:

• يجب أن يتضمن اسم السيتوكروم الجذر CYP؛
• يوجد أيضًا اسم الجين الذي يشفر تخليق السيتوكروم المقابل قبرص , ولكنها مكتوبة بالخط المائل؛
• تنقسم السيتوكرومات إلى عائلات (يشار إليها بالأرقام)، وعائلات فرعية (يشار إليها بالحروف) وأشكال إسوية (يشار إليها بالأرقام التي تعكس عدد الجين المشفر).

على سبيل المثال، ينتمي CYP 2 D 6 إلى العائلة الثانية، الفئة الفرعية D، المشفرة بواسطة الجين 6. يبدو اسم الجين نفسه هكذا قبرص 2 د 6.

السيتوكرومات الأساسية

على الرغم من تنوع السيتوكرومات في جسم الإنسان، استقلاب الدواءيحدث بمشاركة كمية محدودة في الغالب من 450 CYP. الممثلون الأكثر شيوعًا لهذه المجموعة هم: CYP 1A2، CYP 2C9، CYP 2C19، CYP 2 D 6، CYP 2E1، CYP 3A4.

تحفز هذه الإنزيمات مجموعة واسعة من التفاعلات الأيضية:

• يمكن لسيتوكروم واحد أن يستقلب العديد من الأدوية ذات التركيبات الكيميائية المختلفة؛
• يمكن أن يتأثر نفس الدواء بمستويات مختلفة من CYP 450 في أعضاء وأنظمة مختلفة من جسم الإنسان.

ازدواجية طبيعة السيتوكروم P450

في معظم الحالات، تتحول الأدوية القابلة للذوبان في الدهون والمواد الكيميائية الأخرى إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء، والتي يتم التخلص منها بسهولة أكبر من الجسم. يؤدي إدخال مجموعات الهيدروكسيل (بفضل السيتوكروم P450) إلى زيادة قطبية الجزيئات وقابليتها للذوبان، مما يساهم أيضًا في إزالتها من الجسم. تقريبًا جميع المواد الغريبة الحيوية التي تدخل الكبد تتأكسد بواسطة بعض الأشكال الإسوية من السيتوكروم p450.

ومع ذلك، فإن نفس الإنزيمات التي تحفز عمليات "التنقية" يمكنها تنشيط الجزيئات الكيميائية الخاملة إلى حالة شديدة التفاعل. يمكن لهذه الجزيئات الوسيطة أن تتفاعل مع البروتينات والحمض النووي.

وبالتالي، يمكن أن يحدث تأثير السيتوكروم p450 من خلال أحد المسارين التنافسيين: إزالة السموم الأيضية أو التنشيط.

تقلب عمل السيتوكرومات

كل شخص لديه عملية التمثيل الغذائي الخاصة به من المواد الطبية، والتي تختلف عن تلك التي لدى الآخرين. تعتمد الخصائص الفردية على العوامل الوراثية وعمر المريض وجنسه وحالته الصحية والنظام الغذائي والعلاج الدوائي المصاحب وما إلى ذلك.

تم اكتشاف التباين الوراثي في ​​استقلاب الدواء بالصدفة: تسببت الجرعات القياسية من الأدوية بشكل غير متوقع في حدوث تفاعلات غير عادية لدى أفراد مختلفين.

يتكون نشاط الإنزيم من نوعين رئيسيين (أحيانًا ثلاثة): مكثف وضعيف (متوسط)، على التوالي، يمكن أن يحدث استقلاب المواد الطبية بسرعة وببطء.

السيتوكروم واستقلاب الدواء

السيتوكروم قبرص 1A2 ويشارك في استقلاب العديد من الأدوية، بما في ذلك أمينوفيلين والكافيين. ويزداد نشاط هذا الإنزيم تحت تأثير المواد الكيميائية التي تدخل جسم الإنسان أثناء التدخين.

السيتوكروم قبرص 2A6 يلعب دورًا مهمًا في استقلاب الكومارين (مضاد التخثر غير المباشر) والنيكوتين.

السيتوكروم قبرص 2S9 يشارك في استقلاب الفينيتوين، تولبوتاميد، الوارفارين. إذا تغير حمض أميني واحد على الأقل في بنية الجين الذي يشفر تخليق هذا السيتوكروم، فسيتم تعطيل نشاطه الأنزيمي. يؤدي نقص إنزيم هذا السيتوكروم إلى الاستعداد الخلقي للتسمم بالفينيتوين والمضاعفات الناتجة عن العلاج بالوارفارين.

السيتوكروم قبرص 2S19 يشارك في استقلاب الأوميبرازول والديازيبام والإيميبرامين. ومع ذلك، فإن الأهمية السريرية لتعدد أشكال هذا الإنزيم لا تزال مثيرة للجدل. الجرعات الفعالة للعديد من الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP 2C9 بعيدة كل البعد عن كونها سامة بحيث لا تلعب الانحرافات المحتملة في نشاط السيتوكروم CYP 2C9 دورًا مهمًا.

السيتوكروم قبرص 2 د 6 هو مثال على الاختلافات الوراثية بين المجموعات العرقية المختلفة. في السبعينيات من القرن الماضي، تمت دراسة الحرائك الدوائية لعقار ديبريسوكين الخافض لضغط الدم ودواء سبارتين المضاد لاضطراب النظم. تم الحصول على النتائج التالية: مع الاتجاه العام نحو التمثيل الغذائي فائق السرعة للديسبريسوكوين، لوحظ بطء التمثيل الغذائي بين القوقازيين في 5-10٪ من الحالات، وكان هذا الرقم أقل من 1٪ بين اليابانيين.

الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP2D6 (حاصرات b، ومضادات اضطراب النظم، والمهدئات النفسية، ومضادات الاكتئاب، والمسكنات المخدرة) لها مؤشر علاجي ضيق، أي. هناك فرق بسيط بين الجرعة المطلوبة لتحقيق التأثير العلاجي والجرعة السامة. في مثل هذه الحالة، يمكن أن تلعب الانحرافات الفردية في استقلاب الأدوية دورًا كبيرًا: زيادة تركيز الدواء إلى مستوى سام، أو انخفاضه إلى درجة فقدان الفعالية.

أظهر تاريخ استخدام البيركسيلين (أستراليا) بوضوح الأهمية الهائلة لتعدد الأشكال CYP2D6. بعد التجربة الأولى للوصفات الطبية، تم سحب الدواء من ترسانة الأدوية لعلاج الذبحة الصدرية بسبب ارتفاع السمية الكبدية والكلوية. ولكن في الوقت الحالي، يتم استخدام البيرهكسيلين مرة أخرى ويتم التعرف عليه كعامل فعال للغاية، لأنه سام فقط للمرضى الذين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي لـ CYP2D6. يتم ضمان سلامة وصف البيركسيلين من خلال التحديد الأولي للمستوى الفردي لهذا السيتوكروم.

السيتوكروم قبرص 3A4 من المفترض أنه يستقلب حوالي 60٪ من جميع الأدوية. هذا هو السيتوكروم الرئيسي للكبد والأمعاء (يشكل 60٪ من إجمالي عدد السيتوكروم). وقد يزداد نشاطه تحت تأثير الريفامبيسين والفينوباربيتال والماكروليدات والستيرويدات.

تثبيط استقلاب الدواء

يعد تثبيط استقلاب الدواء هو السبب الأكثر شيوعًا للتفاعلات الدوائية المهمة سريريًا، مما يؤدي إلى زيادات غير مرغوب فيها في تركيزات الدواء في الدم. يحدث هذا غالبًا عندما يتنافس عقاران مختلفان على الارتباط بنفس الإنزيم. الدواء الذي "يخسر" في هذا "النضال" التنافسي يفقد القدرة على التمثيل الغذائي بشكل مناسب ويتراكم بشكل مفرط في الجسم. ومن دواعي السرور أنه لا يوجد العديد من الأدوية التي لها خصائص مثبط واضح. المثبطات النموذجية هي السيميتيدين والإريثروميسين والكيتوكونازول والكينيدين. من بين الأدوية الأحدث، تمتلك مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية ومثبطات الأنزيم البروتيني خصائص مثبطة محتملة.

يعتمد معدل التثبيط على الخواص الحركية الدوائية للأدوية "المتعارضة". إذا كان لكل من المثبط والدواء الركيزة عمر نصف قصير (على سبيل المثال، السيميتيدين ومثبط استقلابه، الثيوفيلين)، فإن التفاعل سيكون الحد الأقصى في الأيام 2-4. ستكون هناك حاجة إلى نفس القدر من الوقت حتى يتوقف تأثير التفاعل.

في حالة الاستخدام المتزامن للوارفارين والأميودارون، سوف يستغرق الأمر شهرًا أو أكثر لإيقاف التأثير المثبط، المرتبط بنصف العمر الطويل للأخير.

على الرغم من أن تثبيط عملية التمثيل الغذائي بوساطة السيتوكروم يمثل مشكلة كبيرة، إلا أنه في الممارسة السريرية يتم أحيانًا إنشاء ظروف تسمح بالاستخدام المستهدف لهذه الظاهرة. يتمتع عقار ساكوينافير المضاد للفيروسات بتوافر حيوي منخفض للغاية، وهو ما يرتبط باستقلابه المكثف بواسطة السيتوكروم CYP 3A4. التوافر البيولوجي للدواء عند تناوله عن طريق الفم هو 4٪ فقط. يؤدي التناول المتزامن لعقار ريتينافير ذي الصلة، والذي يثبط نشاط السيتوكروم، إلى زيادة تركيزات البلازما للساكوينافير بمقدار 50 ضعفًا، مما يسمح بتأثير علاجي.

تحريض استقلاب الدواء

يحدث تحريض الاستقلاب عندما يحفز الدواء تخليق الإنزيمات المشاركة في استقلاب دواء آخر (أو يقلل من التحلل الطبيعي لهذه الإنزيمات).

أشهر محفزات السيتوكروم هو الريفامبيسين، الذي يزيد من مستويات CYP 3A4 وCYP 2C في الكبد، مما يؤدي إلى تكثيف عملية التمثيل الغذائي لعدد من الأدوية (الجدول).

ومن المعقول أن نفترض أن محفزات السيتوكروم تقلل من فعالية ركائز الدواء. ومع ذلك، هناك جانب آخر لهذه الظاهرة. قد يؤدي التوقف المفاجئ لدواء محفز (أو وقف التعرض البيئي لمحفز) بشكل غير متوقع إلى زيادة كبيرة في تركيزات البلازما للدواء الذي تم استقلابه على نطاق واسع في السابق. ومن الأمثلة على ذلك الحالة التي يقرر فيها المدخنون، الذين اعتادوا على شرب القهوة باستمرار، فجأة الإقلاع عن التدخين، ونتيجة لذلك ينخفض ​​نشاط CYP 1A2 ويزداد تركيز الكافيين في بلازما الدم. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تفاقم شدة أعراض الانسحاب: الصداع والإثارة.

تفاعل السيتوكروم مع الطعام

وجدت دراسة أجريت عام 1991 أن كوبًا واحدًا من عصير الجريب فروت تسبب في زيادة مستويات بلازما الفلوديبين بمقدار ثلاثة أضعاف. إلا أن العصائر الأخرى لم تسبب نفس التأثير. من المفترض أن مكونات الجريب فروت - الفلافونويد أو الفورانوكومارين - تثبط استقلاب الفيلوديبين في الأمعاء، بوساطة السيتوكروم CYP 3A4.

علم الصيدلة الجيني واتجاهاته الواعدة

أصبح العلم الذي يدرس استجابة الجسم المحددة وراثيا للأدوية يسمى مؤخرا علم الصيدلة الجيني. إن تطوير هذا العلم سيجعل من الممكن التنبؤ بدقة باستجابة الجسم الفردية لعلاج معين، وكذلك تحديد المرضى المعرضين لخطر كبير لتطوير تفاعلات سامة.

طاولة. الأنواع الرئيسية للسيتوكروم p450 في البشر

السيتوكروم	الركائز التي تتأثر	المانع	مغو
	أميتريبتيلين، كافيين، كلوميبرامين، إيميبرامين، كلوزابين، ميكسيلتين، استراديول، باراسيتامول، بروبرانولول، تاكرين، ثيوفيلين، آر-وارفارين	سيميتيدين، فلوفوكسامين، المضادات الحيوية الفلوروكينولون (سيبروفلوكساسين، النورفلوكساسين)، عصير الجريب فروت	أوميبرازول، فينوباربيتال، فينيتوين، بيكربونات عطرية متعددة الحلقات (مثل الكباب)، تدخين السجائر
	ديكلوفيناك، إندوميتاسين، اللوسارتان، نابروكسين، الفينيتوين، بيروكسيكام، تولبوتاميد، إس-وارفارين	أميودارون، كلورامفينيكول، سيميتيدين، فلوكونازول، فلوكستين، أيزونيازيد، أوميبرازول، سيرترالين، سلفينبيرازون	ريفامبيسين
	كلوميبرامين، كلوزابين، ديازيبام، إيميبرامين، لانسوبرازول، أوميبرازول، الفينيتوين، بروبرانولول	فلوكستين، فلوفوكسامين، أيزونيازيد، أوميبرازول، سيرترالين	ريفامبيسين
	أميتريبتيلين، كلوربرومازين، كلوميبرامين، كلوزابين، كوديين، ديسيبرامين، ديكستروميتورفان، دوكسيبين، فلوكستين، هالوبيريدول، إيميبرامين، لابيتالول، ميثادون، ميتوبرولول، بروكاييناميد، بروميثازين، بروبافينون، بروبرانولول، ثيوريدازين، تيمولول.	أميودارون، سيميتيدين، هالوبيريدول، ميبيفراديل، كينيدين، بروبافينون، جميع مثبطات امتصاص السيروتونين
	الكافيين، الإيثانول، الباراسيتامول، الثيوفيلين	سيميتيدين، ديسفلفرام	الإيثانول، أيزونيازيد
	أميودارون، أميتريبتيلين، أتورفاستاتين، البوبرينورفين، كاربامازيبين، كلاريثروميسين، كلوميبرامين، كلونازيبام، الكوكايين، الكورتيزول، سيكلوفوسفاميد، سيكلوسبورين، ديكساميثازون، ديجيتوكسين، ديلتيازيم، ديازيبام، دوكسوروبيسين، إريثروميسين، فيلوديبين، فنتانيل، إيميبرامين، كيتوكونازول، ميكونازول، ميدازولام، نيفيديبين استراديول، أوميبرازول، بروبافينون، كينيدين، سيمفاستاتين، ثيوفيلين، فيراباميل، فينكريستين، وارفارين	الأميودارون، القنب، سيميتيدين، كلاريثروميسين، كلوتريمازول، ديلتيازيم، الاريثروميسين، عصير الجريب فروت، الكيتوكونازول، ميترونيدازول، ميكونازول	كاربامازيبين، الجلايكورتيكويدات، الفينيتوين، ريفامبيسين، سلفاديميدين

درابكينا أو.م.

i>الأكاديمي إيفاشكين في.تي: – أوكسانا ميخائيلوفنا، لديك الفرصة لتقديم رسالتك “السيتوكروم P450 والحركية الدوائية للأدوية”. لو سمحت!

البروفيسور درابكينا أو.م.:– اليوم أتيحت لي الفرصة للحديث عن السيتوكروم P450 والتفاعلات الدوائية المحتملة. وبشكل أساسي، سأقول على الفور أنني سأتطرق إلى مسألة التفاعل بين مثبطات مضخة البروتون وكلوبيدوجريل. هناك العديد من المنشورات حول هذا الموضوع. بشكل عام، لا يزال كل شيء غير واضح تمامًا، لكنني سأحاول تقديم وجهة نظري حول هذه المشكلة.

لذلك، إذا كنا نتحدث عن التفاعلات الدوائية، فيمكننا أو يجب علينا أولاً، على ما يبدو، أن نحدد أن التفاعلات الدوائية هي تغيير في التأثير الدوائي لواحد أو أكثر من الأدوية (الأدوية) عند استخدامها في وقت واحد أو بالتتابع.

وكما أن جميع التفاعلات في الحياة يمكن تقسيمها بشكل عام، كذلك يمكن تقسيم التفاعلات الدوائية إلى:

• تأثير التوعية.
• عمل إضافي
• تلك اللحظات التي يحدث فيها مجموع العمل؛
• وتقوية التأثيرات.

كل هذا ينتمي إلى فئة التآزر، عندما يحدث رد فعل ودي للأدوية، أو العداء.

وتنقسم أنواع التفاعلات الدوائية أيضًا وفقًا للحركية الدوائية السريرية إلى:

– الصيدلانية، مما يعني تفاعلات مختلفة خارج الجسم؛

– الحرائك الدوائية – وهو تغيير في الخصائص الدوائية للمواد الطبية.

– الديناميكية الدوائية، عندما يحدث تغيير في أحد الأدوية المستخدمة.

جميع الأدوية التي يستخدمها مريضنا، والتي نستخدمها معك، تمر بنفس المسار. هناك مرحلتان.

المرحلة الأولى هي مرحلة الأكسدة. وهنا يلعب نظام السيتوكروم P450 دورًا رئيسيًا، أو الدور الرئيسي.

والمرحلة الثانية، حيث يمكن أيضًا تمييز العديد من هذه المراحل الفرعية، وتنتهي بالمثيلة والاقتران مع المواد المختلفة المعروضة على الشريحة.

ولا بد من القول أن نظام السيتوكروم P450 هو نظام معقد للغاية؛ إذا، أو بسبب، هذا النظام، فإننا نستمر في العيش ونعيش لفترة طويلة، ونسعى جاهدين لضمان أن يعيش مرضانا لفترة طويلة، لأن الطريق الرئيسي لإزالة السموم واستقلاب الأدوية، وبالإضافة إلى ذلك، هذا هو الطريق الرئيسي والطريق الرئيسي. الفرصة الرئيسية لجعل المواد قابلة للذوبان وإفرازها من الجسم.

التوطين الرئيسي هو الكبد، على الرغم من أن هذا النظام ممثل في بعض الأعضاء الأخرى. وكما قلت من قبل، فإن المهمة الرئيسية هي إنشاء أنظمة معقدة، لجعل المواد أقل سمية وأفضل قابلية للذوبان بحيث يتم إفرازها عن طريق الكلى.

سأحاول أن أوضح بإيجاز كيفية عمل السيتوكروم P450. هذا نظام قوي. إنه قوي جدًا لدرجة أنه يمكنه كسر ذرة الأكسجين، أي. O 2، قم بتقسيمه إلى إلكترونين، وأدخل إلكترونًا واحدًا في كائن غريب حيوي، أو في دواء ضعيف الذوبان. لذلك، لدينا مادة سيئة الذوبان، أو مادة غريبة حيوية، وهناك الأكسجين O 2، وهناك عامل اختزال عالمي NADP + H +. هناك حاجة أيضًا إلى H+ من أجل إعطاء بروتون إضافي. ونتيجة للتحول من خلال نظام السيتوكروم P450، نرى أنه نتيجة لهذا التفاعل، يتم تشكيل الماء، وعامل الاختزال المؤكسد NADP وبالفعل كائن غريب حيوي، حيث يتم بناء بروتون الأكسجين والإلكترون. يمكن بالفعل إخراج هذا الكائن الغريب كمادة قابلة للذوبان.

العمل الرئيسي في هذه العائلة الكبيرة، التي تتكون من أشكال إسوية مختلفة من السيتوكروم P450، بطبيعة الحال، يقع العمل الرئيسي على CYP3A4، وهو ما يقرب من 34٪. لكنني سأركز اليوم أكثر على الشكل الإسوي المسؤول عن 8% من عملية التمثيل الغذائي ومثبط مضخة البروتون، وفي معظم الأحيان يتم استقلابه أيضًا بمساعدة السيتوكروم وشكله الإسوي CYP2C19. ويتم استقلابه أيضًا بواسطة السيتوكروم وشكله الإسوي CYP2C19.

وتتمثل ميزاته في أنه يشكل كمية صغيرة، حوالي 1% فقط من مجموعة السيتوكرومات الكبدية، بينما، كما هو موضح في الشريحة السابقة، فإنه يستقلب حوالي 8% من الأدوية. ويتميز بتعدد الأشكال الجيني وقد تمت دراسة استقلابه بشكل رئيسي على أوميبرازول، لذا فإن الشريحتين التاليتين ستقدمان حركية وتحول أوميبرازول. هناك أعمال تمت دراستها مع ركائز أخرى، والتي يتم عرضها في هذه الشريحة. ولكن بالنسبة لعيادتنا، بطبيعة الحال، فإن استقلاب الوارفارين هو الأكثر أهمية، حيث أن هؤلاء المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني، وبروبرانولول ومثبطات مضخة البروتون، أصبحوا أكثر فأكثر.

لذا، يمكننا أن نقول، أو نمثل الموقف، أن هناك ثلاثة أنماط محتملة للتفاعلات الدوائية.

الأول هو عندما يؤدي دواء ودواء ثاني وهو محفز السيتوكروم (مثل الفينوباربيتال) إلى تسريع عملية التمثيل الغذائي وانخفاض عمر بلازما الدم للدواء الذي يظهر أولاً على هذه الشريحة.

الحالة الثانية هي عندما يستخدم الشخص مثبط السيتوكروم (مثل الفلوروكينولونات) بالإضافة إلى دواء أو مع دواء. وهذا يؤدي إلى تباطؤ عملية التمثيل الغذائي وزيادة في مدة "الحياة" في بلازما الدم.

هناك أيضًا حالة يتم فيها استقلاب عقارين بواسطة نفس الشكل الإسوي لنظام السيتوكروم P450 CYP، الدواء 1 والدواء 2، وفي هذه الحالة يتم إبطاء عملية التمثيل الغذائي لكلا الدواءين. هذا هو بالضبط المخطط الذي سأفكر فيه في الغالب اليوم.

لقد قلت بالفعل أن السيتوكروم P450 CYP2C19، وعامله المميز هو أوميبرازول، وبالتالي فإن تأثير أوميبرازول على نظام السيتوكروم P450 تمت دراسته جيدًا. ومن المعروف أنه يثبط، وأنه يحرض، وأنه يستقلب.

هناك أوميبرازول مختلفة. نحن نعرف dextrorotatory وlevorotatory. لكن في الواقع، على الرغم من العديد من المنشورات، فإن الأيزومرات اليسارية لها خصائص مختلفة قليلاً وأيض مختلف قليلاً. يعد السيتوكروم P450، وهو الشكل الإسوي CYP2C19، مسؤولاً عن استقلاب الأوميبرازول - كلاً من الأيزومر الدكستروريتوري والأيزومر اليساري، والذي نعرفه باسم إيسوميبرازول.

وكما قلت، فإن مساهمة تعدد الأشكال الجينية أمر مهم. هذا هو ما يقرب من 3 ٪ من السكان. وهذا يؤدي إلى زيادة تركيز أوميبرازول في بلازما الدم، وبالتالي، كلما زاد تركيز أوميبرازول، زاد خطر التفاعلات الدوائية، على سبيل المثال، مع عقار كلوبيدوقرل، والذي يتم استقلابه أيضًا بواسطة نظام السيتوكروم P450. على وجه التحديد من خلال الشكل الإسوي CYP2C19.

أظهرت الدراسات الحديثة أن حياة الشخص المصاب بمتلازمة الشريان التاجي الحادة قد تعتمد أيضًا على نشاط هذا السيتوكروم، وبالتالي فإن الأشخاص الذين يعانون من انخفاض استقلاب السيتوكروم P450 لديهم تشخيص أكثر خطورة وزيادة خطر الإصابة بتجلط الدعامات واحتشاء عضلة القلب المتكرر. وفي العرق القوقازي تبلغ هذه النسبة حوالي 2%، ولدى المنغوليين نسبة أكبر قليلاً من هذه المستقلبات البطيئة.

إذا تطرقنا الآن إلى الحرائك الدوائية للكلوبيدوجريل، فإننا نعلم أيضًا أن هذه مادة غير نشطة، ولكي تتحول إلى مشتق ثيول نشط من كلوبيدوجريل، من الضروري أن يمر كلوبيدوجريل عبر الكبد، من خلال نظام CYP2C19، إلى هذه المادة غير الفعالة، وتتحول في مرحلة متوسطة إلى 2-أوكسو-كلوبيدوجريل. وعندها فقط يمكن لمشتق الثيول أن يرتبط بشكل لا رجعة فيه بالمستقبلات التي يسببها ATP على الصفائح الدموية.

وهكذا، يبدو أن التفاعل الدوائي الديناميكي للكلوبيدوقرل، والذي تم توضيحه في عدة شرائح سابقًا، لا يعتمد فقط على حقيقة تحميل نفس الشكل الإسوي للسيتوكروم، ولكن أيضًا على الجرعة. على سبيل المثال، كلما زادت جرعة أوميبرازول أو مثبط آخر لمضخة البروتون، انخفضت جرعة المستقلب النشط للكلوبيدوقرل، وبالتالي زاد خطر الإصابة بتجلط الدم لدى هؤلاء المرضى.

السؤال الذي يطرح نفسه: ماذا تفعل؟ على سبيل المثال، لا يجوز استخدام عقار كلوبيدوقرل في المرضى. أو يجب عليك استبدال عقار كلوبيدوجريل بالأسبرين. يمكنك حذف أوميبرازول أو استبدال أوميبرازول بمثبطات مضخة البروتون الأخرى (PPIs). ويبدو لي أننا سنجيب على السؤالين الأولين، وخاصة السؤال الأول، بالنفي. من المستحيل استبدال عقار كلوبيدوجريل أو عدم استخدامه، لأن الإحصائيات تشير إلى أنه يتم تركيب المزيد والمزيد من الدعامات، كما أن هناك أيضًا العديد من أمراض القلب التاجية ذات المضاعفات المختلفة. لذلك، أظهرت جميع البيانات، هنا إحدى الدراسات - دراسة CURE، أن استخدام علاج الصفائح الدموية المكون من مكونين (كلوبيدوقرل + الأسبرين) يقلل من خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب الحاد بنسبة 31٪. تم العثور على نفس البيانات أو ما شابه ذلك في دراسة ACAPRI، والتي أظهرت في وقت مبكر أن عقار كلوبيدوجريل كان فعالا مثل الأسبرين.

السؤال الثاني هو: هل هناك تفاعل مهم سريريًا محتمل بين مثبطات مضخة البروتون والأسبرين؟ اتضح أنه في عام 2011، تم نشر عمل أظهر أن التفاعلات السريرية ممكنة أيضًا بين الأسبرين ومثبطات مضخة البروتون. وأظهرت هذه الدراسة أنه في حوالي 50 ألف مريض يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد، إذا تناولوا مثبطات مضخة البروتون، زاد خطر احتشاء عضلة القلب الحاد بنسبة 46٪.

وأخيرا كلوبيدوجريل. من المعتقد، خاصة بعد دراسة ACAPRI، أن عقار كلوبيدوجريل له نفس الفعالية ويبدو أنه أكثر أمانًا. ولكن، مع ذلك، حتى هذه السلامة الأكبر قليلاً لا تزال مرتبطة بحقيقة وجود خطر الإصابة بقرحة المعدة والأثنى عشر. ويزداد الخطر بشكل خاص مع الاستخدام المشترك لكلوبيدوجريل والأسبرين، فهو أعلى بـ 7 مرات. وبناء على ذلك، يمكن لمؤشرات أسعار المنتجين أن تساعد بالتأكيد هنا.

لقد تم إثبات جدوى الإدارة الوقائية لمثبطات مضخة البروتون في العديد من الدراسات. وهنا الإحصائيات أيضا. مثبطات مضخة البروتون (PPIs) مع استخدام العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات تقلل من نزيف الجهاز الهضمي بنسبة 37٪. ونرى أن الجرعات المنخفضة من الأسبرين لدى المرضى، الذين نغطيهم تقريبًا بمثبطات مضخة البروتون، تقلل أيضًا من خطر النزيف بحوالي الثلث في المتوسط.

وبالتالي، فإن التوصيات المقدمة حاليًا تشير إلى أن مثبطات مضخة البروتون (وليس أوميبرازول) موصوفة للمرضى الذين لديهم دعامات تاجية مثبتة في الشرايين التاجية، ويتلقون عقار كلوبيدوجريل، والذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا، والذين لديهم تاريخ من مرض القرحة الهضمية، والذين الذين لديهم عوامل أخرى تزيد من خطر الإصابة بنزيف الجهاز الهضمي. هذا، في الواقع، هو مقياس الحملة الصليبية الذي تحدث عنه البروفيسور زاتيششيكوف اليوم. تم إجراء العديد من التحليلات التلوية. وفي الواقع، يُترك الآن أيضًا في التوصيات لرغبة الطبيب، أي مثبطات مضخة البروتون يختار، ولكن مع ذلك، تشير تلك التحليلات التلوية المقدمة في هذه الشريحة إلى أن مثبطات مضخة البروتون لا تزال تقلل من نشاط عقار كلوبيدوجريل وتؤثر بدرجة أقل حركية السيتوكروم P450 CYP2C19، وهي الرابيبرازول والبانتوبرازول.

وقد لوحظ تأثير التفاعل في العديد من الأعمال. لقد جمعت عدد قليل منهم. أولاً، أظهرت دراسة أجريت على 26 مريضاً في البداية أن جرعة التحميل من كلوبيدوجريل بالإضافة إلى لانسوبرازول أدت إلى انخفاض بنسبة 13٪ في تركيزات كلوبيدوجريل.

دراسة واعدة أخرى - المرضى (300 منهم بالفعل) الذين يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة، بعد رأب الأوعية الدموية، كلوبيدوجريل مع بانتوبرازول - انخفاض غير موثوق إحصائيًا في تأثير كلوبيدوجريل على الصفائح الدموية.

أخيرًا، أظهرت دراسة استرجاعية أجريت على أكثر من 16000 مريض خضعوا لعملية رأب الأوعية الدموية، باستخدام عقار كلوبيدوجريل مع مثبطات مضخة البروتون أيضًا زيادة خطر تحقيق نقطة النهاية المركبة.

الدراسة التالية هي دراسة مشهورة إلى حد ما هو وآخرون.، وهي أيضًا دراسة أترابية بأثر رجعي، على المرضى الذين يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة. وتمت متابعتهم لمدة 3 سنوات. لقد تلقوا عقار كلوبيدوجريل لمدة 3 سنوات. ولوحظ زيادة معدل الوفيات وACS المتكررة، أي. احتشاء عضلة القلب، في مجموعة المرضى الذين تناولوا مثبطات مضخة البروتون مع عقار كلوبيدوقرل، بنسبة 25%.

وفي كندا، تم تأكيد هذه البيانات أيضًا. أكثر من 13.000 مريض بالـ ACS. ولوحظت زيادة في معدل الوفيات عند استخدام عقار كلوبيدوقرل مع مثبطات مضخة البروتون (كان هذا أوميبرازول) بنسبة 40٪. كان الاستثناء هو المرضى الذين تناولوا الرابيبرازول والبانتوبرازول، اللذين كان لهما تأثير أقل على CYP2C19، ولم تتم ملاحظة زيادة في معدل الوفيات أيضًا مع حاصرات H2.

بالإضافة إلى ذلك، كانت هناك دراسات أظهرت تغيرات في وظيفة الصفائح الدموية، وتثبيط وظيفة الصفائح الدموية، عند استخدام عقار كلوبيدوجريل مع الأسبرين ثم إضافة أوميبرازول إلى هذا المزيج. لذلك، في هؤلاء المرضى الذين تلقوا أوميبرازول، بحلول اليوم السابع كانت هناك زيادة كبيرة في تفاعل الصفائح الدموية. وبالتالي، فإن الرابيبرازول والبانتوبرازول هما الدواءان، في رأيي، اللذان يجب أن يستخدمهما المرضى الذين يخضعون للعلاج المزدوج المضاد للصفيحات.

وأيضا العديد من التأكيدات. دراسة الشرارة، التي قررت النظر فيما إذا كان عقار كلوبيدوجريل مع الرابيبرازول أو كلوبيدوجريل مع الإيزوبرازول يؤثر على الخصائص المضادة للصفيحات. وتبين أن نسبة المرضى الذين تغير نشاط الأوعية الدموية لديهم كانت أكبر في مجموعة الكلوبيدوقرل مع الأوميبرازول.

والدراسة التالية هي الأخيرة التي سأركز عليها. حدد الباحثون هدفًا للنظر في تأثير الرابيبرازول على خصائص عقار كلوبيدوجريل المضادة للصفيحات. نحن نعرف الرابيبرازول كدواء جداري يتم تقييمه في ممارستنا السريرية. تم تقييم مؤشر تفاعل الصفائح الدموية. واتضح، عندما نظرنا وقارنا المجموعة مع الدواء الوهمي، والمجموعة مع أوميبرازول والمجموعة مع الرابيبرازول، أنه لم تكن هناك تغييرات، أي. التغييرات ليست ذات دلالة إحصائية. ومع ذلك، عندما نظرنا إلى المرضى الذين استجابوا بشكل جيد للعلاج بكلوبيدوجريل وقمنا بتقييمهم، اتضح أنه في مجموعة الرابيبرازول، كان هذا التغيير في مؤشر تفاعل الصفائح الدموية هو نفسه تقريبًا كما هو الحال في العلاج الوهمي. أما في الأوميبرازول فكانت النسبة 43.2%. رقم صغير (-47.3% و-43.2%)، ولكن كان له خاصية ذات دلالة إحصائية، مما يشير إلى أن مؤشر تفاعل الصفائح الدموية قد تغير بالفعل في مجموعة الأوميبرازول.

لذلك، إذا جاء إلينا مريض للعلاج بالصفائح الدموية المزدوجة، فإن الخطوة الأولى هي تقييم مخاطر الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية والأدوية المضادة للصفيحات. نقوم بتقسيمهم إلى مرضى معرضين لخطر كبير، ومخاطر متوسطة، ومخاطر منخفضة عند عدم وجود عوامل خطر. لذلك، مخاطر عالية. تاريخ القرحة المعقدة، وعوامل الخطر المتعددة. الخطر المعتدل هو عمر أكثر من 65 عامًا، جرعة عالية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

وبناء على ذلك، تلخيصا لكل هذه التوصيات، أقترح المخطط التالي. أريد أن أقول مرة أخرى مثبطات مضخة البروتون عند تناول الأدوية المضادة للصفيحات - يجب وصف الرابيبرازول، الباريت، لجميع المرضى الذين لديهم تاريخ من المضاعفات التقرحية، دون نزيف، لأولئك الذين لديهم تاريخ من نزيف الجهاز الهضمي، لجميع أولئك الذين يتلقون حاليًا مضادًا مزدوجًا للصفيحات العلاج، والعلاج المضاد للتخثر المصاحب، وله أحد عوامل الخطر، على سبيل المثال، العمر، أو العلاج بالكورتيكوستيرويدات، أو وجود مظاهر مرض الجزر المعدي المريئي.

من هو مريض القرن الحادي والعشرين؟ نحن نتعامل بشكل رئيسي مع المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا. إذن ما هو شكل هذا المريض؟ لقد قام هذا المريض بحظر كل ما يمكن حظره تقريبًا. وباستخدام حاصرات قنوات الكالسيوم وحاصرات بيتا والعوامل التي تؤثر على نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون، قمنا بحظر المستقبلات المقابلة. الأسبرين وكلوبيدوجريل هما إنزيمات الأكسدة الحلقية والصفائح الدموية المحظورة أيضًا. لا سمح الله إذا كان هؤلاء المرضى لا يزالون يعانون من السمنة المفرطة، ولا قدر الله إذا كان يستخدم أدوية تقلل من مستوى أورليستات (مثبط الليباز البنكرياسي). تم أيضًا حظر إنزيم HMC-CoA المختزل باستخدام روسوفاستاتين وحظره باستخدام الميتفورمين. ولذلك، فإن أكثر من 50 مريضًا يأتون إلينا فوق سن 6 سنوات يتناولون أكثر من 5 أدوية. وبناء على ذلك، فإن التفاعلات الدوائية أمر لا مفر منه هنا. وبطبيعة الحال، في هذه الحالة من الأفضل اختيار دواء لن يتدخل أو سيتدخل بدرجة أقل في عمل السيتوكروم P450. وبالتالي، في هذه الدورة بين Scylla وCharybdis، في مريض يخضع لعلاج مزدوج مضاد للصفيحات أو حتى مع علاج بصفيحة واحدة، من ناحية، هناك قرحة ونزيف، من ناحية أخرى، انخفاض في أحداث الشريان التاجي، ربما رابيبرازول (باريت) يمكن أن تساعد. شكرًا لكم على اهتمامكم!

(0)