Citochromo P450 baltymaižmogus – didelė 56 skirtingų fermentų, koduojamų skirtingų CYP genų, šeima. Visi P450 fermentai yra hemo turintys kepenų baltymai; Heme esantis Fe+2 leidžia jiems priimti elektronus iš elektronų donorų, tokių kaip nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas (NADP), ir panaudoti juos daugeliui skirtingų reakcijų katalizuoti, dažniausiai vieno iš molekulinio deguonies atomų (O2) deriniui su anglimi, azotu. arba sieros atomai.

Daugelio atveju vaistai pagal veikiant citochromams P450 prie molekulės pridedama hidroksilo grupė. Šis procesas paprastai vadinamas I vaistų apykaitos faze – poliariškesnės grupės įvedimu į vaistą, kuri suteikia lengvą prieigą prie šoninės grupės. Hidroksilo grupė, prisijungusi I fazėje, sukuria angliavandenių arba acetilo grupės prisijungimo prie vaisto tašką, kuris veda į vaisto detoksikaciją ir labai palengvina jo išsiskyrimą (II vaisto metabolizmo fazė).

Citochromai P450 sugrupuoti į 20 šeimų pagal aminorūgščių sekos homologiją. Trijose šeimose – CYP1, CYP2 ir CYP3 yra fermentų, kurie nėra specifiniai substratams ir dalyvauja metabolizme didelis skaičius pašalinės medžiagos (ksenobiotikai), įskaitant vaistus. Farmakogenetikai ypač svarbūs šeši genai (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4), nes šeši jų koduojami fermentai yra atsakingi už I fazės metabolizmą daugiau nei 90 % visų dažniausiai vartojamų vaistų.

Tik CYP3A4 dalyvauja daugiau kaip 40 % visų klinikinėje medicinoje naudojamų vaistų metabolizme. Be to, daugelis CYP genų yra labai polimorfiški, o aleliai turi realių funkcinių pasekmių atsakui į gydymą vaistais. Dėl CYP alelių fermentų aktyvumo gali nebūti, jis gali sumažėti arba padidėti, o tai gali turėti įtakos daugelio vaistų metabolizmo greičiui. Pavyzdžiui, CYP2D6, pagrindinis I fazės metabolizmo citochromas, veikia daugiau nei 70 skirtingų vaistų. CYP2D6 gene aprašyti 26 aleliai, veikiantys jo aktyvumą jį mažindami, pašalindami arba padidindami (blokuoti).

Missense mutacijos sumažinti šių citochromų aktyvumą; alelius, kuriuose visai nėra aktyvumo, sukelia susijungimo arba kadrų poslinkio mutacijos. Priešingai, CYP2D6 * 1XN alelis yra alelio skaitmeninio polimorfizmo kopijų serija, kai CYP2D genas yra trys, keturios ar daugiau kopijų toje pačioje chromosomoje. Kaip ir galima tikėtis, kopijos sukelia didelį fermentų aktyvumą. Yra daugiau nei tuzinas alelių, kurie neturi įtakos baltymų funkcijai ir yra laikomi laukiniu tipu. Skirtingi keturių alelių klasių deriniai lemia kiekybinius metabolinio aktyvumo skirtumus, nors kai kurie deriniai yra labai reti ir nebuvo gerai ištirti. Paprastai yra trys pagrindiniai fenotipai: normalus, sumažėjęs ir greitas metabolizmas.

Asmenys, turintys sumažintą medžiagų apykaitą yra akivaizdi toksinių vaistų kiekio kaupimosi rizika. Esant greitam metabolizmui, vartojant įprastines dozes, kurios yra nepakankamos terapiniam vaisto kiekiui kraujyje palaikyti, yra nepakankamo poveikio rizika.

Pakeitimai citochromo P450 fermentai Jie ne tik svarbūs vaistų detoksikacijai, bet ir dalyvauja tam tikrų vaistų aktyvavime. Pavyzdžiui, kodeinas yra silpnas vaistas, turintis analgetinį poveikį, nes jis virsta morfinu – aktyviu metabolitu, kurio poveikis padidėja 10 kartų.

Konversija veikia CYP2D6 fermentas. Asmenys, kurių metabolizmas yra silpnas dėl aktyvių alelių CYP2D6 geno praradimo, nesugeba paversti kodeino į morfiną, todėl negaus terapinės naudos. Ir atvirkščiai, pacientams, kurių metabolizmas greitas, mažos kodeino dozės gali būti toksiškos.

Lėto ir greito atvejai medžiagų apykaitą turi kitą komplikaciją, kuri yra būtina farmakogenetikos taikymui personalizuotoje genetinėje medicinoje. Daugelio citochromo P450 alelių dažnis įvairiose populiacijose skiriasi. Pavyzdžiui, CYP2D6 silpno metabolizatoriaus fenotipas yra 1 iš 14 baltųjų, retas mongoloidams, o Amerikos indėnams ir okeaniečiams jo beveik nėra. Lygiai taip pat CYP2C19 geno lėto metabolizmo aleliai turi ryškių etninių skirtumų, sudarančių 3 % baltaodžių ir beveik 16 % visų lėtai metabolizuojančių žmonių.

Citochromas P450. Atradimo autoriai M. Klingerbergas ir D. Garfinkelis nustatė, kad šis fermentas, remiantis protezų grupės chemine prigimtimi, gali būti priskiriamas ir tipo citochromams. T. Omura ir R. Sato 1964 metais atrado, kad redukuoto hemoproteino kompleksas su anglies monoksidu turi būdingą maksimumą ties 450 nm, kuris ir nulėmė fermento pavadinimą. Tačiau žodžio „citochromas“ vartojimas kalbant apie P450 klasės hemoproteinus negali būti laikomas sėkmingu, nes citochromų funkcija yra elektronų perdavimas, o ne monooksigenazės reakcijų katalizė. D. Nebertombo pasiūlytose rekomendacijose dėl P450 šeimos nomenklatūros žodis „citochromas“ minimas tik iššifruojant CYP (t.y. citochromo Z450) pavadinimą, kuriuo žymimi P450 genai.

Šiuo metu žinoma daugiau nei 150 skirtingų P450, randamų gyvūnuose, augaluose, grybuose ir bakterijose. Tik griežtai anaerobinėms bakterijoms trūksta hemoproteino. Prokariotuose yra tirpaus P450. Perėjimą prie eukariotinių sistemų lydi P450 įtraukimas į membraną, kaip ir mielių ir grybų atveju. Visi aukštesniųjų organizmų citochromai P450 yra membraniniai fermentai. Evoliucine prasme seniausia yra bakterinė monooksigenazė

Tarpinėje evoliucijos laiptų stadijoje yra antinksčių mitochondrijų hidroksilazės sistema. Jis turi visas bakterijose tirpios sistemos savybes ir taip pat susideda iš trijų komponentų. Du jo komponentai – FAD turintis flavoproteinas (nuo NADPH arba NADH priklausoma reduktazė) ir hemo sieros neturintis baltymas (adrenodoksinas) – yra vandenyje tirpūs ir lokalizuoti mitochondrijų matricoje, trečiasis – P450 yra įterptas į membraną. . Pažymėtina didelis mitochondrijų hemoproteinų substrato specifiškumas, todėl ši sistema dar labiau panaši į bakterinę. Mitochondrijų citochromai P450 daugiausia dalyvauja endogeninių substratų oksidavime.

Aukščiausiame evoliucijos laiptų etape yra kepenų mikrosomų monooksigenazės sistema.

P450 vaidina svarbų vaidmenį oksiduojant daugybę junginių, tiek endogeninių (steroidai, tulžies rūgštys, riebalų rūgštys, prostaglandinai, leukotrienai, biogeniniai aminai), tiek egzogeniniai (vaistai, nuodai, pramoninės taršos produktai, pesticidai, kancerogenai, mutagenai ir kt.). ir kt.), pastarieji vadinami ksenobiotikais.

Atsižvelgiant į katalizuojamų reakcijų tipą, P450 gali būti klasifikuojamas kaip išorinio tipo monooksigenazė. Esant elektronų donorams (NAD(P)H), P450 gali aktyvuoti molekulinį deguonį, kurio vienas atomas vėliau įtraukiamas į oksiduoto substrato molekulę, o kitas redukuojamas į vandenį.

R + AH + O L ROH + A + H O kur R yra substratas, ROH yra produktas, AH yra elektronų donoras.

Citochromo P450 katalizuojamos oksigenazės reakcijos yra labai įvairios. Viena iš labiausiai paplitusių ksenobiotikų oksidacijos reakcijų yra oksidacinė dealkilinimo reakcija, kurią lydi alkilo grupės, prijungtos prie N-, O- arba S-atomų, oksidacija. Antroji paplitimo vieta priklauso ciklinių junginių hidroksilinimo reakcijoms, kurios apima aromatinių, sočiųjų ir heterociklinių angliavandenilių hidroksilinimą. P450 taip pat gali katalizuoti alifatinių junginių hidroksilinimo reakcijas, N-oksidaciją, oksidacinį deamininimą ir azo ir nitro junginių redukcijos reakcijas. Natūralių junginių oksidacijos reakcijos apima sočiųjų riebalų rūgščių w-oksidaciją, steroidinių hormonų, tulžies rūgščių ir cholesterolio hidroksilinimą, prostaglandinų biosintezę, nesočiųjų riebalų rūgščių peroksidaciją.

Skirtingai nuo kitų hemoproteinų, kurie ląstelėje paprastai turi tik vieną aktyvumą ir griežtai apibrėžtą funkciją, P450 kartu su monooksigenaze taip pat gali turėti oksidazės aktyvumą, generuodami reaktyviąsias deguonies rūšis superoksido ir hidroksilo radikalų, vandenilio peroksido pavidalu. Šiuo atžvilgiu literatūroje P450 kartais vadinamas mišrios funkcijos oksidaze. A.I. Archakovas ir kt. nustatė, kad P450 taip pat gali veikti kaip tikra keturių elektronų oksidazė, generuojanti tik vandenį iš deguonies molekulės. P450 taip pat pasižymi peroksidazės aktyvumu, nes oksidacijos reakcijoje kaip kosubstratai naudojami organiniai peroksidai arba vandenilio peroksidas, o ne NAD(P)H. Yra įrodymų, kad P450 gali katalizuoti dioksigenazės reakcijas. Taigi, būdingas P450 bruožas yra jo funkcijų įvairovė, tačiau pagrindinė iš jų yra monooksigenazė. Fig. 1.32 paveiksle parodyta bendra oksigenazės ir oksidazės reakcijų diagrama. Pirmajame oksigenazės ciklo etape (a ciklas) substratai jungiasi prie oksiduotos P450 formos, sudarydami fermento-substrato kompleksus. Šiuo atveju, priklausomai nuo substratų, gali atsirasti trijų tipų spektriniai pokyčiai: I, II ir modifikuotas II, apibūdinamas diferencinės sugerties spektre maksimumu ir minimumu tam tikruose bangos ilgiuose. I tipo substratai daugiausia sąveikauja su mažo sukimosi P450 forma, o geležies atomas pereina iš šešių koordinuotų žemo sukimosi būsenos į penkių koordinuotų didelio sukimosi būseną. Formuojant I tipo kompleksus, pagrindinį vaidmenį atlieka nepolinių substratų hidrofobinė sąveika su aktyviuoju fermento centru. II tipo kompleksai atsiranda dėl substrato amino grupės sąveikos su hemo geležies atomu, kuris yra didelio sukimosi arba mažo sukimosi būsenoje. Šiuo atveju geležies aukšto sukimosi forma virsta žemo sukimosi forma. Hemo geležis tokiuose kompleksuose yra šešių koordinuotųjų būsenų, o deguonies surišimo vietą užima substrato azotas. Modifikuoti II tipo spektriniai pokyčiai atsiranda dėl substrato hidroksilo grupės sąveikos su didelio sukimosi geležies forma. I tipo substratų sąveikos su P450 greitis, kaip taisyklė, yra eilės tvarka didesnis nei II tipo. 2-ajame monooksigenazės ciklo etape atkuriamas P450 substrato kompleksas. Citochromo P450 redukcijai skirtas elektronas gaunamas iš NADPH specifinio flavoproteino. Tolesniuose etapuose aktyvuojamas deguonis. Šioms stadijoms būdingas nuoseklus deguonies ir peroksi kompleksų P450 susidarymas. P450 oksikompleksas gali atsiskirti išskirdamas superoksido radikalus, iš kurių dismutacijos reakcijoje (b ciklas) susidaro vandenilio peroksidas. Deguonies komplekso redukcija antruoju elektronu veda į dviejų elektronų redukuoto peroksi komplekso susidarymą. Manoma, kad šis etapas riboja monooksigenazės ciklą. Skilimo metu peroksi kompleksui susidaro vandenilio peroksidas (ciklas c) ir susidaro reaktyvioji oksenoidinė dalelė (FeO), kurioje yra šešių elektronų deguonies atomas, susietas su geležies geležimi. Deguonies atomas iš šios dalelės gali būti perkeltas į substrato C-H ryšį ir įterptas į jį. Kitas siūlomas mechanizmas yra distalinio deguonies atomo, susieto su hemo geležimi, acilinimo galimybė. Suskaidžius šį kompleksą aktyviojoje P450 vietoje susidaro perrūgštis. Dėl mažo perrūgšties reaktyvumo reikia papildomai aktyvuoti substrato molekulę. Dviejų elektronų oksenoido redukcija lemia vandens susidarymą iš deguonies molekulės (ciklas d). Labiausiai tikėtina, kad nėra vieno citochromo P450 katalizuojamų reakcijų mechanizmo.

Iki šiol buvo nustatyta daugiau nei 160 skirtingų genų, koduojančių P450. Informacija apie pirminę struktūrą, substrato specifiškumą, indukuojamumą, lokalizaciją ląstelėje, genų struktūrą ir daugelį kitų savybių pateikiama kompiuterinėje duomenų bazėje „Cytochrome P450, Database“ (CPD), sukurtoje Rusijos akademijos Biomedicininės chemijos institute. Medicinos mokslai.

Molekas. įvairių P450 masė svyruoja nuo 44 iki 60 kDa. Hemoproteino monomerai susideda iš vienos polipeptidinės grandinės, kurioje yra nuo 45 iki 55% nepolinių aminorūgščių liekanų. Jei nėra ploviklio, citochromas egzistuoja molekulinių agregatų pavidalu. sveria nuo 300 iki 700 kDa. Išsami aminorūgščių seka nustatyta daugiau nei 150 citochromų P450. Labiausiai ištirtos yra CYP2B4 ir CYP1A2, išskirtos iš triušių kepenų mikrosomų po indukcijos atitinkamai fenobarbitaliu ir 3-metilcholantrenu. CYP2B4 molekulė susideda iš 491 aminorūgšties liekanų, o CYP1A2 – iš 516 aminorūgščių liekanų. D. Ozols ir kt., 1981 m., O. Goto ir kt., 1983 m., lygindami pirminę CYP2 ir CYP1 šeimų hemoproteinų struktūrą, atrado 2 konservuotus regionus.

Citochromas p450 (CYP 450) – tai didelės universalių žmogaus organizmo fermentų šeimos, atsakingos už daugumos vaistų ir kitų svetimų organinių junginių (ksenobiotikų) metabolizmą, pavadinimas.

Daugelio vaistų klasių (antihistamininių vaistų, retrovirusinių proteazės inhibitorių, benzodiazepinų, kalcio kanalų blokatorių ir kt.) metabolizmas vyksta dalyvaujant citochromams.

Be to, citochromai tarpininkauja įvairiems fiziologiniams procesams, įskaitant steroidų ir cholesterolio biosintezę, riebalų rūgščių metabolizmą ir kalcio metabolizmą (vitamino D3 hidroksilinimą, kuris yra pirmasis kalcitriolio susidarymo žingsnis).

Citochromo p450 istorija

Citochromą P450 XX amžiaus šeštojo dešimtmečio pabaigoje atrado M. Klingenbergas ir D. Garfinkelis. Terminas „citochromas“ (cito – ląstelė; c hromos – spalva) pasirodė 1962 m. kaip laikinas ląstelėse randamos spalvotos medžiagos pavadinimas.

Kaip paaiškėjo, įvairių tipų citochromas P450 yra plačiai paplitęs mikroorganizmų, augalų ir žinduolių ląstelėse. Šių fermentų nėra tik anaerobinėse bakterijose.

Mokslininkai teigia, kad visi genai, koduojantys skirtingus CYP450 tipus, kilę iš vieno pirmtako geno, egzistavusio prieš du milijardus metų. Šio „originalaus“ geno funkcija buvo panaudoti energiją. Šiuo metu gamtoje aptikta daugiau nei 1000 skirtingų citochromo CYP 450 tipų.

Citochromų įvairovė

Iki šiol žinduoliuose buvo aptikta apie 55 skirtingų tipų citochromai, o augaluose – daugiau nei 100.

Dėl genų inžinerijos sėkmės buvo galima nustatyti, kad citochromų šeimos fermentai atlieka įvairias funkcijas, todėl jie skirstomi į tris pagrindines klases:

• dalyvauja vaistų ir ksenobiotikų metabolizme;
• dalyvauja steroidų sintezėje;
• dalyvaujant kituose svarbiuose organizme vykstančiuose endogeniniuose procesuose.

Citochromų klasifikacija

Visi citochromai ir jų sintezę koduojantys genai pavadinti pagal šias rekomendacijas:

• citochromo pavadinime turi būti CYP šaknis;
• taip pat yra geno, koduojančio atitinkamo citochromo sintezę, pavadinimas CYP , bet parašyta kursyvu;
• citochromai skirstomi į šeimas (žymimas skaičiais), pošeimius (žymimas raidėmis) ir izoformas (žymimas skaičiais, atspindinčiais koduojančio geno skaičių).

Pavyzdžiui, CYP 2 D 6 priklauso 2-ajai šeimai, D pošeimiui, koduojamam 6 geno. Pats geno pavadinimas atrodo taip. CYP 2 D 6.

Pagrindiniai citochromai

Nepaisant citochromų įvairovės žmogaus organizme, vaistų metabolizmas vyksta dalyvaujant daugiausia ribotam CYP 450 kiekiui. Dažniausi šios grupės atstovai yra: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Šie fermentai katalizuoja daugybę medžiagų apykaitos reakcijų:

• vienas citochromas gali metabolizuoti kelis skirtingos cheminės struktūros vaistus;
• tą patį vaistą skirtinguose žmogaus kūno organuose ir sistemose gali paveikti skirtingas CYP 450.

Citochromų P450 prigimties dvilypumas

Dažniausiai riebaluose tirpūs vaistai ir kitos cheminės medžiagos virsta vandenyje tirpiais metabolitais, kurie lengviau pasišalina iš organizmo. Hidroksilo grupių įvedimas (citochromo P450 dėka) padidina molekulių poliškumą ir jų tirpumą, o tai taip pat prisideda prie jų pašalinimo iš organizmo. Beveik visi į kepenis patenkantys ksenobiotikai yra oksiduojami tam tikra citochromo p450 izoforma.

Tačiau tie patys fermentai, kurie katalizuoja "gryninimo" procesus, gali suaktyvinti inertines chemines molekules į labai reaktyvią būseną. Tokios tarpinės molekulės gali sąveikauti su baltymais ir DNR.

Taigi, citochromo p450 poveikis gali pasireikšti vienu iš dviejų konkurencijos būdų: metabolinės detoksikacijos arba aktyvacijos.

Citochromų veikimo kintamumas

Kiekvienas žmogus turi savo vaistinių medžiagų apykaitą, skirtingą nuo kitų žmonių. Individualios savybės priklauso nuo genetinių veiksnių, paciento amžiaus, lyties, sveikatos būklės, mitybos, kartu vartojamos farmakoterapijos ir kt.

Genetinis vaistų metabolizmo kintamumas buvo atrastas atsitiktinai: standartinės vaistų dozės netikėtai sukėlė neįprastas reakcijas skirtingiems asmenims.

Fermentų aktyvumas yra dviejų (kartais trijų) pagrindinių tipų: atitinkamai intensyvus ir silpnas (vidutinis), vaistinių medžiagų apykaita gali vykti greitai ir lėtai.

Citochromai ir vaistų metabolizmas

Citochromas CYP 1A2 dalyvauja daugelio vaistų, įskaitant aminofiliną ir kofeiną, metabolizme. Šio fermento aktyvumas didėja veikiant cheminėms medžiagoms, kurios patenka į žmogaus organizmą rūkymo metu.

Citochromas CYP 2A6 vaidina svarbų vaidmenį kumarino (netiesioginio antikoagulianto) ir nikotino metabolizme.

Citochromas CYP 2S9 dalyvauja fenitoino, tolbutamido, varfarino metabolizme. Jeigu šio citochromo sintezę koduojančio geno struktūroje pasikeičia bent viena aminorūgštis, tuomet sutrinka jo fermentinis aktyvumas. Šio citochromo fermentų trūkumas sukelia įgimtą polinkį į intoksikaciją fenitoinu ir komplikacijas, atsirandančias dėl gydymo varfarinu.

Citochromas CYP 2S19 dalyvauja omeprazolo, diazepamo, imipramino metabolizme. Tačiau klinikinė šio fermento polimorfizmo reikšmė tebėra prieštaringa. Daugelio CYP 2C9 metabolizuojamų vaistų veiksmingos dozės nėra toksiškos, kad galimi citochromo CYP 2C9 aktyvumo nukrypimai nevaidina reikšmingo vaidmens.

Citochromas CYP 2 D 6 yra skirtingų etninių grupių genotipinių skirtumų pavyzdys. Praėjusio amžiaus aštuntajame dešimtmetyje buvo tiriama antihipertenzinio vaisto debrisokvino ir antiaritminio vaisto sparteino farmakokinetika. Gauti tokie rezultatai: esant bendrai polinkiui į itin greitą debrisokvino metabolizmą, tarp baltųjų, lėtas metabolizmas pastebėtas 5–10% atvejų, tarp japonų šis skaičius buvo mažesnis nei 1%.

CYP2D6 metabolizuojami vaistai (b-blokatoriai, antiaritminiai vaistai, psichoanaleptikai, antidepresantai ir narkotiniai analgetikai) turi siaurą terapinį indeksą, t.y. Skirtumas tarp dozės, reikalingos terapiniam poveikiui pasiekti, ir toksinės dozės nedaug skiriasi. Tokioje situacijoje dramatišką vaidmenį gali atlikti individualūs vaistų metabolizmo nukrypimai: vaisto koncentracijos padidėjimas iki toksinio lygio arba sumažėjimas iki veiksmingumo praradimo.

Perheksilino (Australija) vartojimo istorija aiškiai parodė didžiulę CYP2D6 polimorfizmo reikšmę. Po pirmosios receptų patirties vaistas buvo išbrauktas iš vaistų, skirtų krūtinės anginai gydyti, arsenalo dėl didelio hepatotoksiškumo ir nefrotoksiškumo. Tačiau šiuo metu perheksilinas vėl naudojamas ir yra pripažintas labai veiksmingu agentu, nes jis toksiškas tik pacientams, kurių CYP2D6 metabolizmas prastas. Perheksilino skyrimo saugumas užtikrinamas preliminariai nustatant individualų šio citochromo kiekį.

Citochromas CYP 3A4 tariamai metabolizuoja apie 60% visų vaistų. Tai yra pagrindinis kepenų ir žarnyno citochromas (jis sudaro 60% viso citochromų skaičiaus). Jo aktyvumas gali padidėti veikiant rifampicinui, fenobarbitaliui, makrolidams ir steroidams.

Vaistų metabolizmo slopinimas

Vaistų metabolizmo slopinimas yra dažniausia kliniškai reikšmingos vaistų sąveikos priežastis, dėl kurios nepageidaujamai padidėja vaistų koncentracija kraujyje. Tai dažniausiai atsitinka, kai du skirtingi vaistai konkuruoja dėl prisijungimo prie to paties fermento. Vaistas, kuris „pralaimi“ šioje konkurencinėje „kovoje“, praranda gebėjimą tinkamai metabolizuotis ir per daug kaupiasi organizme. Džiugu, kad nėra daug vaistų, turinčių ryškių inhibitorių savybių. Tipiški inhibitoriai yra cimetidinas, eritromicinas, ketokonazolas ir chinidinas. Tarp naujesnių vaistų, selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai ir proteazės inhibitoriai gali slopinti.

Slopinimo greitis priklauso nuo „konfliktuojančių“ vaistų farmakokinetinių savybių. Jei tiek inhibitorius, tiek substratas turi trumpą pusinės eliminacijos periodą (pavyzdžiui, cimetidinas ir jo metabolizmo inhibitorius teofilinas), sąveika bus didžiausia 2–4 ​​dienomis. Tiek pat laiko prireiks, kad sąveikos poveikis nutrūktų.

Tuo pačiu metu vartojant varfariną ir amiodaroną, slopinamajam poveikiui sustabdyti prireiks 1 mėnesio ar ilgiau, o tai susiję su ilgu pastarojo pusinės eliminacijos periodu.

Nepaisant to, kad citochromo sukeliamo metabolizmo slopinimas yra didelė problema, klinikinėje praktikoje kartais susidaro sąlygos, leidžiančios tikslingai panaudoti šį reiškinį. Antivirusinio vaisto sakvinaviro biologinis prieinamumas yra labai mažas, o tai susiję su dideliu jo metabolizmu citochromo CYP 3A4. Išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra tik 4%. Kartu vartojant giminingą vaistą ritinavirą, kuris slopina citochromo aktyvumą, sakvinaviro koncentracija plazmoje padidėja 50 kartų, o tai leidžia pasiekti gydomąjį poveikį.

Vaistų metabolizmo indukcija

Metabolizmo indukcija atsiranda, kai vaistas skatina fermentų, dalyvaujančių kito vaisto metabolizme, sintezę (arba sumažina natūralų šių fermentų skilimą).

Labiausiai žinomas citochromo induktorius yra rifampicinas, kuris padidina CYP 3A4 ir CYP 2C kiekį kepenyse, todėl suaktyvėja daugelio vaistų metabolizmas (lentelė).

Visiškai pagrįsta manyti, kad citochromo induktoriai sumažina vaistų substratų veiksmingumą. Tačiau yra ir kita šio reiškinio pusė. Staigus induktoriaus vartojimo nutraukimas (arba induktoriaus poveikio aplinkai nutraukimas) gali netikėtai smarkiai padidinti vaisto, kuris anksčiau buvo intensyviai metabolizuojamas, koncentraciją plazmoje. Pavyzdys – situacija, kai rūkaliai, įpratę nuolat gerti kavą, staiga nusprendžia mesti rūkyti, dėl to sumažėja CYP 1A2 aktyvumas ir padidėja kofeino koncentracija kraujo plazmoje. Tai gali sustiprinti abstinencijos simptomus: galvos skausmą ir susijaudinimą.

Citochromų sąveika su maistu

1991 metais atliktas tyrimas parodė, kad viena stiklinė greipfrutų sulčių tris kartus padidino felodipino koncentraciją plazmoje. Tačiau kitos sultys panašaus poveikio nesukėlė. Manoma, kad greipfruto komponentai – flavonoidai arba furanokumarinas – slopina felodepino metabolizmą žarnyne, tarpininkaujant citochromui CYP 3A4.

Farmakogenomika ir perspektyvios jos kryptys

Mokslas, tiriantis genetiškai nulemtą organizmo reakciją į vaistus, neseniai pradėtas vadinti farmakogenomika. Šio mokslo plėtra leis tiksliai numatyti individualų organizmo atsaką į konkretų gydymą, taip pat nustatyti pacientus, kuriems yra didelė toksinių reakcijų rizika.

Lentelė. Pagrindiniai citochromo p450 tipai žmonėms

Citochromas	Paveikti substratai	Inhibitorius	Induktorius
	Amitriptilinas, kofeinas, klomipraminas, imipraminas, klozapinas, meksiletinas, estradiolis, paracetamolis, propranololis, takrinas, teofilinas, R-varfarinas	Cimetidinas, fluvoksaminas, fluorochinolonų grupės antibiotikai (ciprofloksacinas, norfloksacinas), greipfrutų sultys	Omeprazolas, fenobarbitalis, fenitoinas, policikliniai aromatiniai bikarbonatai (pvz., kebabas), cigarečių rūkymas
	Diklofenakas, indometacinas, losartanas, naproksenas, fenitoinas, piroksikamas, tolbutamidas, S-varfarinas	Amiodaronas, chloramfenikolis, cimetidinas, flukonazolas, fluoksetinas, izoniazidas, omeprazolas, sertralinas, sulfinpirazonas	Rifampicinas
	Klomipraminas, klozapinas, diazepamas, imipraminas, lansoprazolas, omeprazolas, fenitoinas, propranololis	Fluoksetinas, fluvoksaminas, izoniazidas, omeprazolas, sertralinas	Rifampicinas
	Amitriptilinas, chlorpromazinas, klomipraminas, klozapinas, kodeinas, desipraminas, dekstrometorfanas, doksepinas, fluoksetinas, haloperidolis, imipraminas, labetalolis, metadonas, metoprololis, prokainamidas, prometazinas, propafenonas, propranolodazinas, tititimolis	Amiodaronas, cimetidinas, haloperidolis, mibefradilis, chinidinas, propafenonas, visi serotonino reabsorbcijos inhibitoriai
	Kofeinas, etanolis, paracetamolis, teofilinas	Cimetidinas, disulfiramas	Etanolis, izoniazidas
	Amiodaronas, amitriptilinas, atorvastatinas, buprenorfinas, karbamazepinas, klaritromicinas, klomipraminas, klonazepamas, kokainas, kortizolis, ciklofosfamidas, ciklosporinas, deksametazonas, digitoksinas, diltiazemas, diazepamas, doksorubicinas, feleripinkonimtrobicinas, mikonazolas, midazolamas, nifedipinas estradiolis, omeprazolas, propafenonas, chinidinas, simvastatinas, teofilinas, verapamilis, vinkristinas, varfarinas	Amiodaronas, kanabinoidai, cimetidinas, klaritromicinas, klotrimazolas, diltiazemas, eritromicinas, greipfrutų sultys, ketokonazolas, metronidazolas, mikonazolas	karbamazepinas, gliukokortikoidai, fenitoinas, rifampicinas, sulfadimidinas

Drapkina O.M.

i>Akademikas Ivaškinas V.T.: – Oksana Michailovna, turite galimybę pristatyti savo pranešimą „Citochromas P450 ir vaistų farmakokinetika“. Prašau!

Profesorius Drapkina O.M.:– Šiandien turėjau galimybę pakalbėti apie citochromą P450 ir galimą vaistų sąveiką. Ir iš esmės iš karto pasakysiu, kad paliesiu protonų siurblio inhibitorių ir klopidogrelio sąveikos klausimą. Yra daug publikacijų šia tema. Apskritai dar ne viskas iki galo aišku, bet pabandysiu pateikti savo požiūrį į šią problemą.

Taigi, jei kalbame apie vaistų sąveiką, tai pirmiausia, matyt, galime arba turime apibrėžti, kad vaistų sąveika yra vieno ar kelių vaistų (vaistų) farmakologinio poveikio pokytis, kai jie vartojami vienu metu arba paeiliui.

Ir kaip apskritai visas sąveikas gyvenime galima suskirstyti, taip ir vaistų sąveiką galima suskirstyti į:

• jautrinantis poveikis;
• priedinis veiksmas;
• tie momentai, kai įvyksta veiksmų suma;
• ir poveikio stiprinimas.

Visa tai priklauso sinergijos klasei, kai atsiranda draugiška narkotikų reakcija arba antagonizmas.

Vaistų sąveikos tipai taip pat skirstomi pagal klinikinę farmakokinetiką į:

– farmacinė, kuri reiškia įvairią sąveiką už kūno ribų;

– farmakokinetika – tai vaistinių medžiagų farmakokinetinių savybių pokytis;

– farmakodinaminis, kai pasikeičia vienas iš vartojamų vaistų.

Visi vaistai, kuriuos vartoja mūsų pacientas, kuriuos vartojame kartu su jumis, eina tuo pačiu keliu. Yra dvi fazės.

I fazė yra oksidacijos fazė. Ir būtent čia citochromo P450 sistema atlieka pagrindinį arba pagrindinį vaidmenį.

Ir II fazė, kurioje taip pat galima išskirti keletą tokių pofazių, pasibaigiančių metilinimu ir konjugacija su įvairiomis skaidrėje pateiktomis medžiagomis.

Reikia pasakyti, kad citochromo P450 sistema yra labai sudėtinga sistema, tai mikrosominė oksidacijos sistema. Jei ar dėl šios sistemos mes ir toliau gyvensime ir gyvensime ilgai, stengiamės, kad mūsų pacientai gyventų ilgai, nes pagrindinis vaistų detoksikacijos ir metabolizmo kelias, be to, tai yra pagrindinis būdas ir pagrindinė galimybė padaryti medžiagas tirpias ir jas pašalinti iš organizmo.

Pagrindinė lokalizacija yra kepenys, nors ši sistema yra kai kuriuose kituose organuose. Ir, kaip jau sakiau, pagrindinė užduotis yra sukurti sudėtingas sistemas, padaryti medžiagas mažiau toksiškas ir geriau tirpstančias, kad jos būtų pašalintos per inkstus.

Pabandysiu trumpai pavaizduoti, kaip veikia citochromas P450. Tai galinga sistema. Jis toks galingas, kad gali sulaužyti deguonies atomą, t.y. O 2, padalinkite jį į du elektronus ir įterpkite vieną elektroną į ksenobiotiką arba į blogai tirpų vaistą. Taigi, mes turime blogai tirpią medžiagą arba ksenobiotiją, yra deguonies O 2 ir yra universalus reduktorius NADP + H +. Šis H+ taip pat reikalingas norint gauti papildomą protoną. Ir dėl transformacijos per citochromo P450 sistemą matome, kad šios reakcijos metu susidaro vanduo, oksiduotas reduktorius NADP ir jau ksenobiotas, kuriame yra deguonies protonas ir elektronas. Šis ksenobiotikas jau gali būti pašalintas kaip tirpi medžiaga.

Pagrindinis darbas šioje didelėje šeimoje, susidedančioje iš įvairių citochromo P450 izoformų, žinoma, pagrindinis darbas tenka CYP3A4, kurio beveik 34 proc. Tačiau šiandien daugiau dėmesio skirsiu izoformai, kuri atsakinga už 8% metabolizmo, ir protonų siurblio inhibitoriui, didžioji dalis ji taip pat metabolizuojama citochromo ir jo izoformos CYP2C19 pagalba. Jį taip pat metabolizuoja citochromas ir jo izoforma CYP2C19.

Jo savybės yra tokios, kad jis sudaro nedidelį kiekį, tik apie 1% kepenų citochromų telkinio, o, kaip parodyta ankstesnėje skaidrėje, jis metabolizuoja apie 8% vaistų. Jam būdingas genetinis polimorfizmas, o jo metabolizmas daugiausia buvo tiriamas naudojant omeprazolą, todėl kitose dviejose skaidrėse bus pristatyta omeprazolo kinetika ir transformacija. Šioje skaidrėje pateikiami darbai, tirti su kitais substratais. Tačiau mūsų klinikai, žinoma, didžiausią susidomėjimą kelia varfarino metabolizmas, nes tokių pacientų, sergančių prieširdžių virpėjimu, propranololiu ir protonų siurblio inhibitoriais, daugėja.

Taigi galime pasakyti arba modeliuoti situaciją, kad yra trys galimi vaistų ir vaistų sąveikos modeliai.

Pirmasis yra tada, kai vaistas ir antrasis vaistas, kuris yra citochromo induktorius (pavyzdžiui, fenobarbitalis), pagreitina medžiagų apykaitą ir sumažina vaisto gyvavimo laiką kraujo plazmoje, kuris parodytas pirmiausia šioje skaidrėje.

Antra situacija – kai žmogus kartu su vaistu arba kartu su vaistu vartoja citochromo inhibitorių (pavyzdžiui, fluorokvinolonus). Dėl to sulėtėja medžiagų apykaita ir pailgėja „gyvenimo“ laikas kraujo plazmoje.

Taip pat yra situacija, kai du vaistai metabolizuojami ta pačia citochromo P450 CYP sistemos izoforma – 1 ir 2 vaistai, tokiu atveju sulėtėja abiejų vaistų metabolizmas. Būtent tokią schemą šiandien daugiausiai svarstysiu.

Jau sakiau, kad citochromas P450 CYP2C19, jo žymeklis yra omeprazolis, todėl labai gerai ištirtas omeprazolo poveikis citochromo P450 sistemai. Yra žinoma, kad jis slopina, kad skatina ir metabolizuojamas.

Yra įvairių omeprazolių. Žinome sukimąsi dešinėn ir dešinėn. Tačiau iš tikrųjų, nepaisant daugelio publikacijų, kai į kairę besisukantys izomerai turi šiek tiek kitokias savybes ir šiek tiek skirtingą metabolizmą. Citochromas P450, būtent CYP2C19 izoforma, yra atsakingas už omeprazolo metabolizmą – tiek dešinėn, tiek dešinėn sukantį izomerą, kurį žinome kaip ezomeprazolą.

Kaip sakiau, genetinių polimorfizmų indėlis yra svarbus. Tai yra maždaug 3% gyventojų. Tai lemia tai, kad omeprazolo koncentracija kraujo plazmoje didėja, todėl kuo didesnė omeprazolo koncentracija, tuo didesnė vaistų sąveikos rizika, pavyzdžiui, su klopidogreliu, kurį taip pat metabolizuoja citochromo P450 sistema. konkrečiai CYP2C19 izoforma.

Naujausi tyrimai parodė, kad nuo šio citochromo aktyvumo gali priklausyti ir žmogaus, sergančio ūminiu koronariniu sindromu, gyvybė, todėl žmonėms, kurių citochromo P450 metabolizmas sulėtėjęs, prognozė yra sunkesnė ir didesnė stento trombozės bei pakartotinių miokardo infarktų rizika. Kaukazo rasėje tai yra maždaug 2%, o mongoloidai turi šiek tiek daugiau šių lėtų metabolizatorių.

Jei dabar paliečiame klopidogrelio farmakokinetiką, tai taip pat žinome, kad tai yra neaktyvi medžiaga, o norint virsti aktyviu klopidogrelio tiolio dariniu, klopidogrelis turi prasiskverbti per kepenis, per CYP2C19 sistemą. į šią neaktyvią medžiagą, tarpinėje stadijoje virsdamas 2-okso-klopidogreliu. Ir tik tada šis tiolio darinys gali negrįžtamai prisijungti prie ATP sukeltų receptorių trombocituose.

Taigi, atrodo, kad farmakodinaminė klopidogrelio sąveika, kuri buvo iliustruota keliomis skaidrėmis anksčiau, priklauso ne tik nuo to, kad įkeliama ta pati citochromo izoforma, bet ir nuo dozės. Kuo didesnė, pavyzdžiui, omeprazolo ar kito protonų siurblio inhibitoriaus dozė, tuo mažesnė aktyvaus klopidogrelio metabolito dozė, taigi, tuo didesnė trombozės rizika šiems pacientams.

Kyla klausimas: ką daryti? Pavyzdžiui, klopidogrelio negalima vartoti pacientams. Arba turėtumėte pakeisti klopidogrelį aspirinu. Galite praleisti omeprazolą arba pakeisti omeprazolą kitais protonų siurblio inhibitoriais (PSI). Man atrodo, kad į du pirmuosius klausimus, ypač į pirmąjį, atsakysime neigiamai. Pakeisti ar nevartoti klopidogrelio neįmanoma, nes statistika rodo, kad įrengiama vis daugiau stentų, taip pat daug išeminių širdies ligų su įvairiomis komplikacijomis. Todėl visi duomenys, štai vienas iš tyrimų – CURE tyrimas, parodė, kad taikant dviejų komponentų trombocitų terapiją (klopidogrelis + aspirinas) rizika susirgti ūminiu miokardo infarktu sumažėja 31%. Tie patys arba panašūs duomenys buvo gauti ACAPRI tyrime, kuris anksti parodė, kad klopidogrelis buvo toks pat veiksmingas kaip aspirinas.

Antras klausimas: ar galima kliniškai reikšminga PSI ir aspirino sąveika? Pasirodo, 2011 metais buvo paskelbtas darbas, kuris parodė, kad klinikinė sąveika galima ir tarp aspirino bei protonų siurblio inhibitorių. Ir šis tyrimas parodė, kad maždaug 50 000 pacientų, patyrusių ūminį miokardo infarktą, jei jie vartojo PSI, ūminio miokardo infarkto rizika padidėjo 46%.

Ir galiausiai, klopidogrelis. Manoma, ypač po ACAPRI tyrimo, kad klopidogrelis yra toks pat veiksmingas ir atrodo saugesnis. Tačiau, nepaisant to, net ir šis šiek tiek didesnis saugumas vis dar yra susijęs su tuo, kad yra skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų atsiradimo rizika. Rizika ypač padidėja kartu vartojant klopidogrelį ir aspiriną, ji yra 7 kartus didesnė. Ir atitinkamai PSI čia tikrai gali padėti.

Protonų siurblio inhibitorių profilaktinio vartojimo galimybė buvo įrodyta daugeliu tyrimų. Čia irgi statistika. PSI kartu su nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimu sumažina kraujavimą iš virškinimo trakto 37 proc. Ir matome, kad mažos aspirino dozės pacientams, kurias, grubiai tariant, padengėme protonų siurblio inhibitoriais, kraujavimo riziką taip pat sumažina vidutiniškai maždaug trečdaliu.

Taigi šiuo metu pateiktose rekomendacijose nurodoma, kad PSI (ne omeprazolas) skirti pacientams, kuriems vainikinėse arterijose sumontuoti vainikinių arterijų stentai, vartojantiems klopidogrelį, vyresniems nei 65 metų amžiaus, kurie anksčiau sirgo pepsine opa ir kuriems yra kitų padidėjusios kraujavimo iš virškinimo trakto rizikos veiksnių. Tiesą sakant, tai yra CRUSADE skalė, apie kurią šiandien kalbėjo profesorius Zateiščikovas. Buvo atlikta daug metaanalizių. Tiesą sakant, dabar rekomendacijose irgi palikta gydytojo pageidavimui, kokį PSI pasirinkti, bet vis dėlto tos metaanalizės, pateiktos šioje skaidrėje, rodo, kad PSI vis tiek mažina klopidogrelio aktyvumą ir šiek tiek paveikia. citochromo P450 CYP2C19, ty rabeprazolo ir pantoprazolo, kinetika.

Sąveikos efektas buvo pastebėtas daugelyje darbų. Aš surinkau keletą jų. Pirma, tyrimas, kuriame dalyvavo 26 pacientai, iš pradžių parodė, kad įsotinamoji klopidogrelio ir lansoprazolo dozė sumažino klopidogrelio koncentraciją 13 %.

Dar vienas daug žadantis tyrimas – pacientai (jų jau 300), sergantys ūminiu koronariniu sindromu, po angioplastikos klopidogrelio su pantoprazolu – statistiškai nepatikimas klopidogrelio poveikio trombocitams sumažėjimas.

Galiausiai, retrospektyvinis tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 16 000 pacientų, kuriems buvo atlikta angioplastika, klopidogrelis su PSI, taip pat parodė padidėjusią riziką pasiekti sudėtinį baigtį.

Šis tyrimas yra gana garsus tyrimas Ho ir kt., taip pat retrospektyvus kohortos tyrimas, skirtas pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu. Jie buvo stebimi 3 metus. Jie vartojo klopidogrelį 3 metus. Pastebėtas padidėjęs mirtingumas ir pasikartojantis ŪKS, t.y. miokardo infarkto, pacientų, vartojusių PSI kartu su klopidogreliu, grupėje – 25 proc.

Kanadoje šie duomenys taip pat pasitvirtino. Daugiau nei 13 000 pacientų, sergančių AKS. Klopidogrelį vartojant kartu su PSI (tai buvo omeprazolas), mirtingumas padidėjo 40 %. Išimtis buvo pacientai, kurie vartojo rabeprazolą ir pantoprazolą, kurie turėjo mažesnį poveikį CYP2C19, o mirštamumo padidėjimas taip pat nebuvo pastebėtas vartojant H 2 blokatorius.

Be to, buvo tyrimų, kurie parodė trombocitų funkcijos pokyčius, trombocitų funkcijos slopinimą, kai klopidogrelis buvo vartojamas kartu su aspirinu, o po to prie šio derinio buvo pridėta omeprazolo. Taigi šiems pacientams, vartojusiems omeprazolą, 7 dieną žymiai padidėjo trombocitų reaktyvumas. Taigi, rabeprazolas ir pantoprazolas, mano nuomone, turėtų būti vartojami pacientams, kuriems taikomas dvigubas antitrombocitinis gydymas.

Ir taip pat keli patvirtinimai. Sharara tyrimas, kurio metu buvo nuspręsta išsiaiškinti, ar klopidogrelis su rabeprazolu arba klopidogrelis su ezoprazolu turi įtakos antitrombocitinėms savybėms. Paaiškėjo, kad pacientų, kurių vazoreaktyvumas pasikeitė, procentas buvo didesnis klopidogrelio ir omeprazolo grupėje.

Ir kitas tyrimas yra paskutinis, į kurį sutelksiu dėmesį. Tyrėjai užsibrėžė tikslą ištirti rabeprazolo poveikį klopidogrelio antitrombocitinėms savybėms. Mes žinome, kad rabeprazolas yra parietinis vaistas, vertinamas mūsų klinikinėje praktikoje. Buvo įvertintas trombocitų reaktyvumo indeksas. Ir paaiškėjo, kai pažiūrėjome ir palyginome grupę su placebu, grupę su omeprazolu ir grupę su rabeprazolu, kad pokyčių nėra, t.y. pokyčiai nėra statistiškai reikšmingi. Tačiau pažiūrėjus ir įvertinus pacientus, kurie gerai reagavo į gydymą klopidogreliu, paaiškėjo, kad rabeprazolo grupėje šis trombocitų reaktyvumo indekso pokytis buvo beveik toks pat kaip ir placebo. Tačiau omeprazolyje jis buvo 43,2%. Nedidelis skaičius (–47,3% ir –43,2%), tačiau turėjo statistiškai reikšmingą požymį, rodantį, kad omeprazolo grupėje trombocitų reaktyvumo indeksas tikrai pakito.

Todėl, jei pacientas pas mus atvyksta taikant dvigubą trombocitų terapiją, pirmiausia reikia įvertinti nesteroidinių vaistų nuo uždegimo ir antitrombocitų riziką. Juos skirstome į didelės rizikos, vidutinės rizikos ir mažos rizikos pacientus, kai nėra rizikos veiksnių. Taigi, didelė rizika. Komplikuotų opų istorija, keli rizikos veiksniai. Vidutinė rizika yra vyresnis nei 65 metų amžius, didelės NVNU dozės.

Ir atitinkamai, apibendrindamas visas šias rekomendacijas, siūlau tokią schemą. PSI vartojant antitrombocitinius vaistus, noriu dar kartą pasakyti - rabeprazolas, parietas, turėtų būti skiriamas visiems pacientams, kuriems yra buvę opinių komplikacijų, nekraujuojant, tiems, kuriems anksčiau buvo kraujavimas iš virškinimo trakto, visiems, kurie šiuo metu vartoja dvigubus antitrombocitus. gydymas, kartu vartojamas gydymas antikoaguliantais ir yra vienas iš rizikos veiksnių, pavyzdžiui, amžius, gydymas kortikosteroidais arba gastroezofaginio refliukso ligos pasireiškimai.

Kas yra XXI amžiaus pacientas? Daugiausia dirbame su vyresniais nei 65 metų pacientais. Taigi, koks yra šis pacientas? Šis pacientas užblokavo beveik viską, ką galima užblokuoti. Naudodami kalcio kanalų blokatorius ir beta blokatorius bei renino-angiotenzino-aldosterono sistemą veikiančius agentus, blokavome atitinkamus receptorius. Aspirinas ir klopidogrelis yra ciklooksigenazė ir trombocitai, taip pat blokuojami. Neduok Dieve, jei šie pacientai vis dar yra nutukę, ir neduok Dieve, jei jis vartoja vaistus, mažinančius orlistato (kasos lipazės inhibitorių) kiekį. HMC-CoA reduktazė taip pat buvo blokuota rozuvastatinu ir blokuota metforminu. Todėl daugiau nei 50 pacientų, besikreipiančių pas mus nuo 6 metų amžiaus, išgeria daugiau nei 5 vaistus. Atitinkamai, vaistų sąveika čia yra neišvengiama. Ir, žinoma, šiuo atveju geriau pasirinkti vaistą, kuris netrukdys arba netrukdys citochromo P450 funkcionavimui. Ir todėl šiuo kursu tarp Scylla ir Charybdis pacientui, kuriam taikoma dviguba antitrombocitinė terapija ar net vieno trombocitų terapija, viena vertus, atsiranda opa ir kraujavimas, kita vertus, sumažėja koronarinių reiškinių, tikriausiai rabeprazolo. (pariet) gali padėti. Dėkojame už dėmesį!

(0)