Sitokrom P450 oqsillari inson - turli CYP genlari tomonidan kodlangan 56 xil fermentlardan iborat katta oila. Barcha P450 fermentlari gem o'z ichiga olgan jigar oqsillari; Gem tarkibidagi Fe+2 ularga nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP) kabi elektron donorlardan elektronlarni qabul qilish va ulardan ko‘plab turli reaksiyalarni, asosan molekulyar kislorod atomlaridan birining (O2) uglerod, azot bilan birikmasini katalizlashda foydalanish imkonini beradi. yoki oltingugurt atomlari.

Ko'pchilik holatlarida dorilar ostida P450 sitoxromlari ta'sirida molekulaga gidroksil guruhi qo'shiladi. Bu jarayon odatda dori almashinuvining I bosqichi deb ataladi - preparatga ko'proq qutbli guruhning kiritilishi, bu yon guruhga oson kirishni ta'minlaydi. I fazada biriktirilgan gidroksil guruhi preparatga uglevod yoki atsetil guruhining biriktirilish nuqtasini hosil qiladi, bu esa preparatning detoksifikatsiyasiga olib keladi va uning chiqarilishini sezilarli darajada osonlashtiradi (dorilar almashinuvining II bosqichi).

P450 sitoxromlari aminokislotalar ketma-ketligi homologiyasiga ko'ra 20 oilaga guruhlangan. Uchta oila - CYP1, CYP2 va CYP3 substratlarga xos bo'lmagan va metabolizmda ishtirok etadigan fermentlarni o'z ichiga oladi. katta raqam begona moddalar (ksenobiotiklar), shu jumladan dori vositalari. Farmakogenetika uchun, xususan, oltita gen (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP3A4) ayniqsa muhimdir, chunki ular kodlagan oltita ferment keng tarqalgan ishlatiladigan barcha dorilarning 90% dan ortig'ida I faza metabolizmi uchun javobgardir.

Faqat CYP3A4 Klinik tibbiyotda qo'llaniladigan barcha dorilarning 40% dan ortig'ining metabolizmida ishtirok etadi. Bundan tashqari, ko'pgina CYP genlari juda polimorfik bo'lib, allellar dori terapiyasiga javob berish uchun haqiqiy funktsional oqibatlarga ega. CYP allellari ko'plab dorilarning metabolizm tezligiga ta'sir qiluvchi ferment faolligining yo'qligi, kamayishi yoki oshishiga olib kelishi mumkin. Misol uchun, CYP2D6, birinchi faza metabolizmining asosiy sitoxromi 70 dan ortiq turli dori vositalarida faoldir. CYP2D6 genida 26 ta allel tasvirlangan bo'lib, uni kamaytirish, yo'q qilish yoki oshirish (blok) orqali uning faolligiga ta'sir qiladi.

Missense mutatsiyalari bu sitoxromlarning faolligini kamaytirish; umuman faol bo'lmagan allellar splicing yoki ramka o'zgarishi mutatsiyalari tufayli yuzaga keladi. Bundan farqli o'laroq, CYP2D6 * 1XN alleli bir xil xromosomada CYP2D geni uch, to'rt yoki undan ortiq nusxada mavjud bo'lganda, allel raqamli polimorfizmining bir qator nusxalarini ifodalaydi. Kutilganidek, nusxalar yuqori ferment faolligiga olib keladi. Protein funktsiyasiga ta'sir qilmaydigan o'ndan ortiq allellar mavjud va ular yovvoyi tur hisoblanadi. To'rt sinf allellarining turli xil birikmalari metabolik faollikda miqdoriy farqlarga olib keladi, garchi ba'zi kombinatsiyalar juda kam uchraydi va yaxshi o'rganilmagan. Odatda uchta asosiy fenotip mavjud: normal, kamaytirilgan va tez metabolizm.

Qisqartirilgan shaxslar metabolizm toksik dori darajasini to'plashning aniq xavfi bor. Tez metabolizm bilan, qonda preparatning terapevtik darajasini saqlab qolish uchun etarli bo'lmagan an'anaviy dozalarni qo'llashda etarli ta'sir qilish xavfi mavjud.

O'zgarishlar sitoxrom P450 fermentlari Ular nafaqat dori-darmonlarni zararsizlantirish uchun muhim, balki ba'zi dorilarni faollashtirishda ham ishtirok etadilar. Misol uchun, kodein 10 barobar kuchaygan faol metabolit bo'lgan morfinga aylanishi tufayli og'riq qoldiruvchi ta'sirga ega bo'lgan zaif doridir.

Konvertatsiya amalga oshiriladi CYP2D6 fermenti. CYP2D6 genidagi faol allellarning yo'qolishi natijasida metabolizatorlari zaif bo'lgan odamlar kodeinni morfinga aylantira olmaydilar va shuning uchun kam terapevtik foyda oladilar. Aksincha, metabolik tezligi yuqori bo'lgan bemorlar uchun kodeinning past dozalari toksik bo'lishi mumkin.

Sekin va tez holatlar metabolizm shaxsiylashtirilgan genetik tibbiyotda farmakogenetikani qo'llash uchun zarur bo'lgan yana bir murakkablikka ega. Ko'pgina sitoxrom P450 allellarining chastotasi populyatsiyalar orasida farq qiladi. Masalan, CYP2D6 metabolizatorining zaif fenotipi kavkazliklarning 14 tadan 1 tasida uchraydi, moʻgʻuloidlarda kam uchraydi va Amerika hindulari va okeaniyaliklarda deyarli yoʻq. Xuddi shunday, CYP2C19 genining sekin metabolizator allellari etnik o'zgaruvchanlikka ega bo'lib, kavkazlarda 3% va barcha sekin metabolizatorlarda deyarli 16% ni tashkil qiladi.

Sitokrom P450. Kashfiyot mualliflari M. Klingerberg va D. Garfinkel, protez guruhining kimyoviy tabiatiga ko'ra, bu fermentni turdagi va sitoxromlar sifatida tasniflash mumkinligini aniqladilar. T. Omura va R. Sato 1964 yilda uglerod oksidi bilan qaytarilgan gemoprotein kompleksi 450 nm da xarakterli maksimalga ega ekanligini aniqladilar, bu fermentning nomini aniqladi. Biroq, P450 sinfidagi gemoproteinlarga nisbatan "sitoxrom" so'zidan foydalanishni muvaffaqiyatli deb hisoblash mumkin emas, chunki sitoxromlarning vazifasi monooksigenaza reaktsiyalarini katalizlash emas, balki elektron uzatishdir. D. Nebertomb tomonidan taklif qilingan P450 oilasining nomenklaturasi bo'yicha tavsiyalarda "sitoxrom" so'zi faqat P450 genlarini belgilash uchun ishlatiladigan CYP (ya'ni, sitoxrom Z450) belgisini dekodlashda tilga olinadi.

Hozirgi vaqtda hayvonlar, o'simliklar, zamburug'lar va bakteriyalarda topilgan 150 dan ortiq turli xil P450lar ma'lum. Faqat qat'iy anaerob bakteriyalar gemoproteinga ega emas. Prokaryotlarda eruvchan P450 mavjud. Eukaryotik tizimlarga o'tish xamirturush va qo'ziqorinlarda bo'lgani kabi membranaga P450 ning qo'shilishi bilan birga keladi. Yuqori organizmlarning barcha sitoxromlari P450 membrana fermentlaridir. Evolyutsiya nuqtai nazaridan, eng qadimgi bakterial monooksigenaza

Evolyutsiya zinapoyasining oraliq bosqichida buyrak usti bezlarining mitoxondrial gidroksilaza tizimi joylashgan. U bakterial eruvchan tizimning barcha xususiyatlariga ega va shuningdek, uchta komponentdan iborat. Uning ikkita komponenti - FAD o'z ichiga olgan flavoprotein (NADPH yoki NADHga bog'liq reduktaza) va gem bo'lmagan oltingugurt o'z ichiga olgan oqsil (adrenodoksin) - suvda eriydi va mitoxondriyal matritsada lokalizatsiya qilinadi, uchinchisi - P450 membranaga kiritilgan. . Shunisi e'tiborga loyiqki, mitoxondrial gemoproteinlarning yuqori substrat o'ziga xosligi, bu tizimni bakterial tizimga yanada o'xshash qiladi. Mitoxondriyal P450 sitoxromlari asosan endogen substratlarning oksidlanishida ishtirok etadi.

Evolyutsiya zinapoyasining eng yuqori bosqichida jigar mikrosomalarining monooksigenaza tizimi joylashgan.

P450lar endogen (steroidlar, o't kislotalari, yog 'kislotalari, prostaglandinlar, leykotrienlar, biogen aminlar) va ekzogen (dorilar, zaharlar, sanoat ifloslanish mahsulotlari, pestitsidlar, kanserogenlar, mutagenlar va boshqalar) ko'plab birikmalarning oksidlanishida muhim rol o'ynaydi. . va boshqalar), ikkinchisi ksenobiotiklar deb ataladi.

Katalizatsiya qilingan reaktsiyalar turiga qarab, P450 tashqi turdagi monooksigenaza sifatida tasniflanishi mumkin. Elektron donorlar (NAD(P)H) mavjud bo'lganda, P450 molekulyar kislorodni faollashtirishga qodir, keyinchalik uning bir atomi oksidlangan substrat molekulasiga qo'shiladi, ikkinchisi esa suvga aylanadi.

R + AH + O L ROH + A + H O bu erda R - substrat, ROH - mahsulot, AH - elektron donor.

P450 sitoxromi tomonidan katalizlangan oksigenaza reaktsiyalari juda xilma-xildir. Ksenobiotiklarning eng keng tarqalgan oksidlanish reaktsiyalaridan biri N-, O- yoki S-atomlariga biriktirilgan alkil guruhining oksidlanishi bilan kechadigan oksidlovchi dekillanish reaktsiyasi. Tarqalishi bo'yicha ikkinchi o'rin aromatik, to'yingan va geterotsiklik uglevodorodlarning gidroksillanishini o'z ichiga olgan tsiklik birikmalarning gidroksillanish reaktsiyalariga tegishli. P450 shuningdek, alifatik birikmalarning gidroksillanish reaktsiyalarini, N-oksidlanishni, oksidlovchi dezaminlanishni va azo va nitro birikmalarining qaytarilish reaktsiyalarini katalizlashi mumkin. Tabiiy birikmalarning oksidlanish reaksiyalariga toʻyingan yogʻ kislotalarining w-oksidlanishi, steroid gormonlar, oʻt kislotalari va xolesterinning gidroksillanishi, prostaglandinlarning biosintezi, toʻyinmagan yogʻ kislotalarining peroksidlanishi kiradi.

Odatda hujayrada faqat bitta faollik va qat'iy belgilangan funktsiyaga ega bo'lgan boshqa gemoproteinlardan farqli o'laroq, P450 monooksigenaza bilan birga oksidaza faolligini ham namoyon qilishi mumkin, superoksid va gidroksil radikallari, vodorod peroksid shaklida reaktiv kislorod turlarini hosil qiladi. Shu munosabat bilan, adabiyotda P450 ba'zan aralash funktsiyali oksidaza deb ataladi. A.I. Archakov va boshqalar. P450 shuningdek, kislorod molekulasidan faqat suv hosil qiluvchi haqiqiy to'rt elektronli oksidaza vazifasini bajarishi mumkinligini aniqladi. P450, shuningdek, oksidlanish reaktsiyasida NAD (P) H o'rniga organik peroksidlar yoki vodorod periksni kosubstrat sifatida ishlatib, peroksidaza faolligini namoyish etadi. P450 dioksigenaza reaktsiyalarini katalizlashi mumkinligi haqida dalillar mavjud. Shunday qilib, P450 ning xarakterli xususiyati uning funktsiyalarining ko'pligi, ammo asosiysi monooksigenaza. Shaklda. 1.32-rasmda oksigenaza va oksidaza reaksiyalarining umumiy diagrammasi keltirilgan. Oksigenaza siklining 1-bosqichida (a sikl) substratlar ferment-substrat komplekslarini hosil qilish uchun oksidlangan P450 shakliga bog'lanadi. Bunday holda, substratlarga qarab, spektral o'zgarishlarning uch turi paydo bo'lishi mumkin: I, II va modifikatsiyalangan II, ma'lum to'lqin uzunliklarida maksimal va minimal differensial yutilish spektrida xarakterlanadi. I turdagi substratlar asosan P450 ning past aylanishli shakli bilan o'zaro ta'sir qiladi va temir atomi oltita muvofiqlashtirilgan past aylanish holatidan beshta muvofiqlashtirilgan yuqori aylanish holatiga o'tadi. I turdagi komplekslarning hosil bo'lishida nopolyar substratlarning fermentning faol markazi bilan hidrofobik o'zaro ta'siri etakchi rol o'ynaydi. II turdagi komplekslar substratning aminokislotalarining yuqori yoki past spinli holatda bo'lgan gem temir atomi bilan o'zaro ta'siri natijasida paydo bo'ladi. Bunday holda, temirning yuqori aylanish shakli past aylanish shakliga aylanadi. Bunday komplekslardagi gem temir oltita muvofiqlashtirilgan holatda bo'lib, kislorodni bog'lash joyini substratning azoti egallaydi. O'zgartirilgan II turdagi spektral o'zgarishlar substratning gidroksil guruhining temirning yuqori spinli shakli bilan o'zaro ta'siridan kelib chiqadi. I turdagi substratlarning P450 bilan o'zaro ta'sir qilish tezligi, qoida tariqasida, II turga qaraganda kattaroq tartibdir. Monoksigenaza aylanishining 2-bosqichida P450-substrat kompleksi tiklanadi. P450 sitoxromini kamaytirish uchun elektron NADPHga xos flavoproteindan keladi. Keyingi bosqichlarda kislorod faollashadi. Ushbu bosqichlar P450 oksi- va peroksi-komplekslarining ketma-ket shakllanishi bilan tavsiflanadi. P450 oksikompleksi dismutatsiya reaktsiyasida vodorod peroksid hosil bo'ladigan superoksid radikallarining chiqishi bilan ajralib chiqishga qodir (b tsikli). Oksi kompleksining ikkinchi elektron bilan qisqarishi ikki elektronli qaytarilgan peroksi kompleksining hosil bo'lishiga olib keladi. Bu bosqich monooksigenaza siklida chegaralangan deb hisoblanadi. Peroksi kompleksining parchalanishi jarayonida vodorod peroksid hosil bo'ladi (tsikl c) va temir temir bilan ligandlangan olti elektronli kislorod atomini o'z ichiga olgan reaktiv oksenoid zarracha (FeO) hosil bo'ladi. Ushbu zarrachadan kislorod atomi substratning C-H bog'lanishiga o'tkazilishi va unga kiritilishi mumkin. Taklif etilgan yana bir mexanizm - bu gem temirida ligandlangan distal kislorod atomini asilatsiya qilish imkoniyati. Ushbu kompleksning parchalanishi P450 ning faol joyida peratsid hosil bo'lishiga olib keladi. Peratsidning past reaktivligi substrat molekulasini qo'shimcha faollashtirishni talab qiladi. Oksenoidning ikki elektronli qisqarishi kislorod molekulasidan suv hosil bo'lishiga olib keladi (d tsikli). Katta ehtimol bilan, P450 sitoxromi tomonidan katalizlangan reaktsiyalar uchun yagona mexanizm yo'q.

Bugungi kunga qadar P450 ni kodlovchi 160 dan ortiq turli genlar aniqlangan. Birlamchi struktura, substratning o'ziga xosligi, induktivligi, hujayradagi lokalizatsiyasi, gen tuzilishi va boshqa ko'plab xususiyatlar to'g'risidagi ma'lumotlar Rossiya Akademiyasi Biotibbiyot kimyo institutida yaratilgan "Cytochrome P450, Database" (CPD) kompyuter ma'lumotlar bazasida keltirilgan. Tibbiyot fanlari.

Molek. turli xil P450 larning massasi 44 dan 60 kDa gacha. Gemoprotein monomerlari 45 dan 55% gacha qutbsiz aminokislotalar qoldiqlarini o'z ichiga olgan bitta polipeptid zanjiridan iborat. Yuvish vositasi bo'lmasa, sitoxrom molekulyar agregatlar shaklida mavjud. og'irligi 300 dan 700 kDa gacha. To'liq aminokislotalar ketma-ketligi 150 dan ortiq P450 sitoxromlari uchun o'rnatildi. Eng yaxshi o'rganilganlar CYP2B4 va CYP1A2 bo'lib, ular mos ravishda fenobarbital va 3-metilxolantren bilan induksiya qilinganidan keyin quyon jigar mikrosomalaridan ajratilgan. CYP2B4 molekulasi 491 ta aminokislota qoldig'idan, CYP1A2 esa 516 ta aminokislota qoldig'idan iborat. 1981 yilda D. Ozols va boshqalar, 1983 yilda CYP2 va CYP1 oilalari gemoproteinlarining birlamchi tuzilishini solishtirganda, 2 ta konservalangan hududni aniqladilar.

Cytochrome p450 (CYP 450) - ko'pchilik dorilar va boshqa begona organik birikmalar (ksenobiotiklar) metabolizmi uchun javob beradigan inson tanasining universal fermentlarining katta oilasining nomi.

Ko'p toifadagi dorilarning metabolizmi (antigistaminlar, retrovirus proteaz inhibitörleri, benzodiazepinlar, kaltsiy kanal blokerlari va boshqalar) sitoxromlar ishtirokida sodir bo'ladi.

Bundan tashqari, sitoxromlar turli xil fiziologik jarayonlar, jumladan, steroidlar va xolesterin biosintezi, yog 'kislotalari almashinuvi va kaltsiy almashinuvi (kaltsitriol hosil bo'lishining birinchi bosqichi bo'lgan D3 vitaminining gidroksillanishi) vositachilik qiladi.

P450 sitoxromining tarixi

P450 sitoxromi XX asrning 50-yillari oxirida M. Klingenberg va D. Garfinkel tomonidan kashf etilgan. "Sitoxrom" atamasi (cito - hujayra; c hromos - rang) 1962 yilda hujayralardagi rangli moddaning vaqtinchalik nomi sifatida paydo bo'ldi.

Ma'lum bo'lishicha, P450 sitoxromining har xil turlari mikroorganizmlar, o'simliklar va sutemizuvchilar hujayralarida keng tarqalgan. Bu fermentlar faqat anaerob bakteriyalarda mavjud emas.

Olimlar CYP450 ning har xil turlarini kodlovchi barcha genlar ikki milliard yil oldin mavjud bo'lgan bitta prekursor genidan kelib chiqqanligini taxmin qilmoqdalar. Ushbu "asl" genning vazifasi energiyadan foydalanish edi. Hozirgi vaqtda tabiatda 1000 dan ortiq turli xil CYP 450 sitoxromlari topilgan.

Sitokromlarning xilma-xilligi

Hozirgi kunga qadar sut emizuvchilarda 55 ga yaqin, o‘simliklarda esa 100 dan ortiq sitoxromlar topilgan.

Genetika injeneriyasining yutuqlari tufayli sitoxromlar oilasining fermentlari turli funktsiyalarni bajarishini aniqlash mumkin edi, bu ularning uchta asosiy sinfga bo'linishiga olib keladi:

• dorilar va ksenobiotiklar almashinuvida ishtirok etadi;
• steroidlarni sintez qilishda ishtirok etadi;
• tanadagi boshqa muhim endogen jarayonlarda ishtirok etish.

Sitokromlarning tasnifi

Barcha sitoxromlar va ularning sintezini kodlovchi genlar quyidagi tavsiyalarga muvofiq nomlanadi:

• sitoxromning nomi CYP ildizini o'z ichiga olishi kerak;
• tegishli sitoxromning sintezini kodlovchi genning nomi ham mavjud CYP , lekin kursiv bilan yozilgan;
• sitoxromlar oilalarga (raqamlar bilan ko'rsatilgan), subfamiliyalarga (harflar bilan ko'rsatilgan) va izoformlarga (kodlash genining sonini aks ettiruvchi raqamlar bilan ko'rsatilgan) bo'linadi.

Masalan, CYP 2 D 6 gen 6 tomonidan kodlangan 2 oila D subfamilasiga tegishli. Gen nomining o'zi shunday ko'rinadi. CYP 2 D 6.

Asosiy sitoxromlar

Inson organizmidagi sitoxromlarning xilma-xilligiga qaramay, dori metabolizmi asosan cheklangan miqdordagi CYP 450 ishtirokida yuzaga keladi. Ushbu guruhning eng keng tarqalgan vakillari: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Ushbu fermentlar metabolik reaktsiyalarning keng doirasini katalizlaydi:

• bitta sitoxrom turli xil kimyoviy tuzilishga ega bo'lgan bir nechta dorilarni metabollashi mumkin;
• bir xil dori inson tanasining turli organlari va tizimlarida turli CYP 450 ta'sir qilishi mumkin.

P450 sitoxromlari tabiatining ikki tomonlamaligi

Ko'pgina hollarda yog'da eriydigan dorilar va boshqa kimyoviy moddalar suvda eriydigan metabolitlarga aylanadi, ular tanadan osonroq chiqariladi. Gidroksil guruhlarning kiritilishi (sitoxrom P450 tufayli) molekulalarning polaritesini va ularning eruvchanligini oshiradi, bu ham ularni tanadan olib tashlashga yordam beradi. Jigarga kiradigan deyarli barcha ksenobiotiklar sitoxrom p450 ning ba'zi izoformlari bilan oksidlanadi.

Biroq, "tozalash" jarayonlarini katalizlaydigan bir xil fermentlar inert kimyoviy molekulalarni yuqori reaktiv holatga keltirishi mumkin. Bunday vositachi molekulalar oqsillar va DNK bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin.

Shunday qilib, p450 sitoxromining ta'siri ikkita raqobatdosh yo'llardan biri orqali sodir bo'lishi mumkin: metabolik detoksifikatsiya yoki faollashtirish.

Tsitoxromlar ta'sirining o'zgaruvchanligi

Har bir insonda boshqa odamlarnikidan farq qiladigan o'ziga xos dorivor moddalar almashinuvi mavjud. Individual xususiyatlar irsiy omillarga, bemorning yoshiga, jinsiga, sog'lig'iga, ovqatlanishiga, birgalikdagi farmakoterapiya va boshqalarga bog'liq.

Dorilar almashinuvidagi genetik o'zgaruvchanlik tasodifan aniqlandi: dorilarning standart dozalari kutilmaganda turli odamlarda g'ayrioddiy reaktsiyalarni keltirib chiqardi.

Ferment faolligi ikkita (ba'zan uchta) asosiy turga bo'linadi: mos ravishda intensiv va zaif (o'rta), dorivor moddalar almashinuvi tez va sekin sodir bo'lishi mumkin.

Sitoxromlar va dori almashinuvi

Sitokrom CYP 1A2 ko'plab dorilar, jumladan, aminofilin va kofein metabolizmida ishtirok etadi. Chekish paytida inson tanasiga kiradigan kimyoviy moddalar ta'sirida bu fermentning faolligi ortadi.

Sitokrom CYP 2A6 kumarin (bilvosita antikoagulyant) va nikotin almashinuvida muhim rol o'ynaydi.

Sitokrom CYP 2S9 fenitoin, tolbutamid, warfarin metabolizmida ishtirok etadi. Agar ushbu sitoxromning sintezini kodlovchi genning tuzilishida kamida bitta aminokislota o'zgarsa, u holda uning fermentativ faolligi buziladi. Ushbu sitoxromning ferment etishmovchiligi fenitoin intoksikatsiyasiga tug'ma moyillikni va warfarin terapiyasi natijasida kelib chiqadigan asoratlarni keltirib chiqaradi.

Sitokrom CYP 2S19 omeprazol, diazepam, imipramin metabolizmida ishtirok etadi. Biroq, bu ferment polimorfizmining klinik ahamiyati munozarali bo'lib qolmoqda. CYP 2C9 tomonidan metabollangan ko'plab dorilarning samarali dozalari toksik emaski, CYP 2C9 sitoxromining faolligidagi mumkin bo'lgan og'ishlar muhim rol o'ynamaydi.

Sitokrom CYP 2 D 6 turli etnik guruhlar o'rtasidagi genotipik farqlarga misoldir. O'tgan asrning 70-yillarida antihipertenziv dori debrisokin va antiaritmik spartein preparatining farmakokinetikasi o'rganildi. Quyidagi natijalarga erishildi: debrisokinning o'ta tez metabolizmiga umumiy tendentsiya bilan, kavkazliklar orasida sekin metabolizm 5-10% hollarda kuzatilgan, yaponiyaliklarda bu ko'rsatkich 1% dan kam edi.

CYP2D6 (b-blokerlar, antiaritmiklar, psixoanaleptiklar, antidepressantlar va narkotik analjeziklar) tomonidan metabollangan dorilar tor terapevtik indeksga ega, ya'ni. Terapevtik ta'sirga erishish uchun zarur bo'lgan doza va toksik doza o'rtasida kam farq bor. Bunday vaziyatda dorilarning metabolizmidagi individual og'ishlar dramatik rol o'ynashi mumkin: preparat kontsentratsiyasining toksik darajaga ko'tarilishi yoki samaradorlikni yo'qotish darajasiga qadar pasayishi.

Perheksilindan foydalanish tarixi (Avstraliya) CYP2D6 polimorfizmining ulkan ahamiyatini aniq ko'rsatdi. Retseptlarning birinchi tajribasidan so'ng, preparat yuqori gepato- va nefrotoksiklik tufayli angina pektorisini davolash uchun dori vositalarining arsenalidan chiqarildi. Ammo hozirda perheksilin yana qo'llanilmoqda va yuqori samarali vosita sifatida tan olingan, chunki u faqat CYP2D6 metabolizmi zaif bemorlar uchun toksikdir. Perhexilinni buyurish xavfsizligi ushbu sitoxromning individual darajasini oldindan aniqlash orqali ta'minlanadi.

Sitokrom CYP 3A4 go'yoki barcha dorilarning 60% ni metabolizatsiya qiladi. Bu jigar va ichakning asosiy sitoxromidir (u sitoxromlarning umumiy sonining 60% ni tashkil qiladi). Rifampitsin, fenobarbital, makrolidlar va steroidlar ta'sirida uning faolligi oshishi mumkin.

Dori metabolizmini inhibe qilish

Dori metabolizmini inhibe qilish dori vositalarining klinik ahamiyatli o'zaro ta'sirining eng keng tarqalgan sababi bo'lib, qonda dori kontsentratsiyasining istalmagan o'sishiga olib keladi. Bu ko'pincha ikki xil dori bir ferment bilan bog'lanish uchun raqobatlashganda sodir bo'ladi. Ushbu raqobatbardosh "kurashda" "yo'qotadigan" dori etarli darajada metabolizatsiya qilish qobiliyatini yo'qotadi va organizmda ortiqcha to'planadi. Quvonarlisi shundaki, aniq inhibitorning xususiyatlariga ega bo'lgan dorilar ko'p emas. Odatda ingibitorlar simetidin, eritromitsin, ketokonazol va xinidindir. Yangi dorilar orasida selektiv serotoninni qaytarib olish inhibitörleri va proteaz inhibitörleri potentsial inhibitiv xususiyatlarga ega.

Inhibisyon tezligi "ziddiyatli" dorilarning farmakokinetik xususiyatlariga bog'liq. Agar inhibitor ham, substrat preparatining ham yarimparchalanish davri qisqa bo'lsa (masalan, simetidin va uning metabolizmining inhibitori teofillin), o'zaro ta'sir 2-4 kunlarda maksimal bo'ladi. O'zaro ta'sirning to'xtashi uchun bir xil vaqt kerak bo'ladi.

Varfarin va amiodaronni bir vaqtda qo'llashda inhibitiv ta'sirni to'xtatish uchun 1 oy yoki undan ko'proq vaqt kerak bo'ladi, bu ikkinchisining uzoq yarimparchalanish davri bilan bog'liq.

Sitokrom vositachiligidagi metabolizmni inhibe qilish katta muammo bo'lishiga qaramay, klinik amaliyotda ba'zida ushbu hodisadan maqsadli foydalanishga imkon beradigan sharoitlar yaratiladi. Sakvinavir antiviral preparati juda past bio-mavjudlikka ega, bu uning CYP 3A4 sitoxromi orqali keng metabolizmi bilan bog'liq. Og'iz orqali qabul qilinganda preparatning bioavailability atigi 4% ni tashkil qiladi. Sitokrom faolligini inhibe qiluvchi tegishli ritinavir preparatini birgalikda qo'llash terapevtik ta'sir ko'rsatadigan saquinavirning plazma kontsentratsiyasining 50 baravar oshishiga olib keladi.

Dori almashinuvining induksiyasi

Metabolizmning induktsiyasi preparat boshqa preparatning metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlar sintezini rag'batlantirganda (yoki bu fermentlarning tabiiy parchalanishini kamaytiradi) sodir bo'ladi.

Eng mashhur sitoxrom induktori rifampitsin bo'lib, u jigarda CYP 3A4 va CYP 2C darajasini oshiradi, natijada bir qator dori vositalarining metabolizmi kuchayadi (jadval).

Sitokrom induktorlari dori substratlarining samaradorligini pasaytiradi, deb taxmin qilish juda oqilona. Biroq, bu hodisaning boshqa tomoni ham bor. Induktorni to'satdan to'xtatish (yoki induktorning atrof-muhitga ta'sirini to'xtatish) kutilmaganda ilgari keng metabolizatsiya qilingan preparatning plazma kontsentratsiyasining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi mumkin. Doimiy ravishda qahva ichishga odatlangan chekuvchilar birdaniga chekishni tashlashga qaror qilgan vaziyatni misol qilib keltirish mumkin, buning natijasida CYP 1A2 faolligi pasayadi va qon plazmasida kofein kontsentratsiyasi oshadi. Bu olib tashlash belgilarining og'irligini kuchaytirishi mumkin: bosh og'rig'i va qo'zg'alish.

Sitokromlarning oziq-ovqat bilan o'zaro ta'siri

1991 yilda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bir stakan greyfurt sharbati plazmadagi felodipin miqdorini uch baravar oshiradi. Biroq, boshqa sharbatlar ham xuddi shunday ta'sirga olib kelmadi. Greypfrutning tarkibiy qismlari - flavonoidlar yoki furanokumarin - CYP 3A4 sitoxromi vositachiligida felodepinning ichakdagi metabolizmini bostiradi deb taxmin qilinadi.

Farmakogenomika va uning istiqbolli yo'nalishlari

Dori vositalariga organizmning genetik jihatdan aniqlangan reaksiyasini o‘rganuvchi fan yaqinda farmakogenomika deb nomlana boshladi. Ushbu fanning rivojlanishi tananing muayyan davolanishga individual javobini aniq prognoz qilish, shuningdek, toksik reaktsiyalarni rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarni aniqlash imkonini beradi.

Jadval. Odamlarda p450 sitoxromining asosiy turlari

Sitokrom	Ta'sir qilingan substratlar	Inhibitor	Induktor
	Amitriptilin, kofein, klomipramin, imipramin, klozapin, meksiletin, estradiol, paratsetamol, propranolol, takrin, teofillin, R-varfarin	Simetidin, fluvoksamin, ftorxinolonli antibiotiklar (siprofloksatsin, norfloksatsin), greyfurt sharbati	Omeprazol, fenobarbital, fenitoin, polisiklik aromatik bikarbonatlar (masalan, kabob), sigaret chekish
	Diklofenak, indometazin, losartan, naproksen, fenitoin, piroksikam, tolbutamid, S-varfarin	Amiodaron, xloramfenikol, simetidin, flukonazol, fluoksetin, izoniazid, omeprazol, sertralin, sulfinpirazon	Rifampitsin
	Klomipramin, klozapin, diazepam, imipramin, lansoprazol, omeprazol, fenitoin, propranolol	Fluoksetin, fluvoksamin, izoniazid, omeprazol, sertralin	Rifampitsin
	Amitriptilin, xlorpromazin, klomipramin, klozapin, kodein, desipramin, dekstrometorfan, doksepin, fluoksetin, haloperidol, imipramin, labetalol, metadon, metoprolol, prokainamid, prometazin, propafenon, timolidalin, propranololz,	Amiodaron, simetidin, haloperidol, mibefradil, xinidin, propafenon, barcha serotoninni qaytarib olish inhibitörleri
	Kofein, etanol, paratsetamol, teofillin	Simetidin, disulfiram	Etanol, izoniazid
	Amiodaron, amitriptilin, atorvastatin, buprenorfin, karbamazepin, klaritromitsin, klomipramin, klonazepam, kokain, kortizol, siklofosfamid, siklosporin, deksametazon, digitoksin, diltiazem, diazepam, fenokromimin, ketokonazol, , mikonazol, midazolam, nifedipin , estradiol, omeprazol, propafenon, quinidin, simvastatin, teofillin, verapamil, vinkristin, warfarin	Amiodaron, kannabinoidlar, simetidin, klaritromitsin, klotrimazol, diltiazem, eritromitsin, greyfurt sharbati, ketokonazol, metronidazol, mikonazol	Karbamazepin, glyukokortikoidlar, fenitoin, rifampitsin, sulfadimidin

Drapkina O.M.

i>Akademik Ivashkin V.T.: – Oksana Mixaylovna, sizda “Sitoxrom P450 va dori vositalarining farmakokinetikasi” nomli xabaringizni taqdim etish imkoniyati bor. Iltimos!

Professor Drapkina O.M.:- Bugun men P450 sitoxromi va mumkin bo'lgan dorilar va dorilarning o'zaro ta'siri haqida gapirish imkoniga ega bo'ldim. Va, asosan, men darhol aytaman, men proton pompasi inhibitörleri va klopidogrel o'rtasidagi o'zaro ta'sir masalasiga to'xtalaman. Ushbu mavzu bo'yicha ko'plab nashrlar mavjud. Umuman olganda, hamma narsa hali ham to'liq aniq emas, lekin men ushbu muammo bo'yicha o'z nuqtai nazarimni taqdim etishga harakat qilaman.

Shunday qilib, agar biz dori vositalarining o'zaro ta'siri haqida gapiradigan bo'lsak, birinchi navbatda, dori vositalarining o'zaro ta'siri bir vaqtning o'zida yoki ketma-ket ishlatilganda bir yoki bir nechta dori vositalarining (dorilarning) farmakologik ta'sirining o'zgarishi ekanligini aniqlashimiz mumkin yoki kerak.

Umuman olganda, hayotdagi barcha o'zaro ta'sirlarni bo'lish mumkin bo'lganidek, dorilarning o'zaro ta'sirini ham quyidagilarga bo'lish mumkin:

• sezgirlashtiruvchi ta'sir;
• qo'shimcha harakat;
• harakatning yig'indisi sodir bo'ladigan daqiqalar;
• va ta'sirlarning kuchayishi.

Bularning barchasi dorilarning do'stona reaktsiyasi yoki antagonizm sodir bo'lganda, sinergiya sinfiga tegishli.

Dori vositalarining o'zaro ta'sir turlari ham klinik farmakokinetikasiga ko'ra quyidagilarga bo'linadi:

– farmatsevtika, bu nazarda tutadi turli shovqinlarni tanadan tashqari;

- farmakokinetik - bu dorivor moddalarning farmakokinetik xususiyatlarining o'zgarishi;

- farmakodinamik, ishlatiladigan dori vositalaridan birida o'zgarish sodir bo'lganda.

Bemorimiz foydalanadigan, biz siz bilan birga ishlatadigan barcha dorilar bir xil yo'ldan o'tadi. Ikki bosqich mavjud.

I bosqich - oksidlanish bosqichi. Va bu erda P450 sitoxrom tizimi katta rol o'ynaydi yoki asosiy rol o'ynaydi.

Va slaydda taqdim etilgan turli moddalar bilan metilatsiya va konjugatsiya bilan yakunlanadigan bir nechta bunday subfazalarni ajratish mumkin bo'lgan II bosqich.

Aytish kerakki, sitoxrom P450 tizimi juda murakkab tizimdir, bu mikrosomal oksidlanish tizimi; Agar ushbu tizim tufayli yoki shuning uchun biz uzoq umr ko'rishda va uzoq umr ko'rishda davom etsak va biz bemorlarning uzoq umr ko'rishlarini ta'minlashga intilamiz, chunki dori vositalarini detoksifikatsiya qilish va metabolizmining asosiy yo'li va bundan tashqari, bu asosiy yo'l va moddalarni eruvchan qilish va ularni tanadan chiqarib yuborishning asosiy imkoniyati.

Asosiy lokalizatsiya jigardir, garchi bu tizim ba'zi boshqa organlarda namoyon bo'lsa. Va, yuqorida aytib o'tganimdek, asosiy vazifa murakkab tizimlarni yaratish, moddalarni kamroq zaharli va yaxshi eriydigan holga keltirishdir, shunda ular buyraklar orqali chiqariladi.

Men P450 sitoxromining qanday ishlashini qisqacha tasvirlashga harakat qilaman. Bu kuchli tizim. U shunchalik kuchliki, u kislorod atomini buzishi mumkin, ya'ni. O 2, uni ikkita elektronga bo'linib, bir elektronni ksenobiotikga yoki yomon eriydigan doriga kiriting. Shunday qilib, bizda yomon eriydigan modda yoki ksenobiotik bor, kislorod O 2 va universal qaytaruvchi NADP + H + mavjud. Bu H+ qo'shimcha proton berilishi uchun ham kerak. Va P450 sitoxrom tizimi orqali transformatsiya natijasida biz ushbu reaktsiya natijasida suv hosil bo'lishini ko'ramiz, oksidlangan qaytaruvchi NADP va allaqachon kislorod proton va elektron o'rnatilgan ksenobiotik. Ushbu ksenobiotik allaqachon eruvchan modda sifatida chiqarilishi mumkin.

P450 sitoxromining turli izoformalaridan tashkil topgan bu katta oiladagi asosiy ish, albatta, asosiy ish CYP3A4 ga to'g'ri keladi, bu deyarli 34% ni tashkil qiladi. Ammo bugun men ko'proq metabolizmning 8% va proton pompasi inhibitori uchun mas'ul bo'lgan izoformaga e'tibor qarataman, aksariyat hollarda u sitoxrom va uning CYP2C19 izoformasi yordamida metabollanadi. Shuningdek, u sitoxrom va uning CYP2C19 izoformasi tomonidan metabollanadi.

Uning xususiyatlari shundan iboratki, u kichik miqdorni tashkil qiladi, faqat jigar sitoxromlari hovuzining taxminan 1% ni tashkil qiladi, oldingi slaydda ko'rsatilganidek, u dori vositalarining taxminan 8% ni metabolizatsiya qiladi. U genetik polimorfizm bilan ajralib turadi va uning metabolizmi asosan omeprazolda o'rganilgan, shuning uchun keyingi ikkita slaydda omeprazolning kinetikasi va transformatsiyasi taqdim etiladi. Ushbu slaydda taqdim etilgan boshqa substratlar bilan o'rganilgan ishlar mavjud. Ammo bizning klinikamiz uchun, shubhasiz, warfarinning metabolizmi katta qiziqish uyg'otadi, chunki atriyal fibrilatsiyali, propranolol va proton pompasi inhibitörleri bo'lgan bemorlar ko'payib bormoqda.

Shunday qilib, biz aytishimiz yoki vaziyatni modellashtirishimiz mumkinki, dori vositalarining o'zaro ta'sirining uchta mumkin bo'lgan naqshlari mavjud.

Birinchisi, preparat va ikkinchi dori, ya'ni sitoxrom induktori (masalan, fenobarbital) metabolizmning tezlashishiga va ushbu slaydda birinchi bo'lib ko'rsatilgan preparatning qon plazmasidagi umrining qisqarishiga olib keladi.

Ikkinchi holat, odam dori-darmonlarga qo'shimcha ravishda yoki dori bilan birga sitoxrom inhibitori (masalan, ftorxinolonlar) dan foydalansa. Bu metabolizmning sekinlashishiga va qon plazmasida "hayot" vaqtining oshishiga olib keladi.

Bundan tashqari, ikkita dori sitoxrom P450 CYP tizimining bir xil izoformasi, 1-preparat va 2-preparat tomonidan metabolizatsiya qilinadigan holat mavjud, bu holda ikkala dorining metabolizmi sekinlashadi. Aynan shu sxema men bugun asosan ko'rib chiqaman.

Men allaqachon aytdimki, P450 CYP2C19 sitoxromi, uning marker agenti omeprazoldir va shuning uchun omeprazolning P450 sitoxrom tizimiga ta'siri juda yaxshi o'rganilgan. Ma'lumki, u inhibe qiladi, qo'zg'atadi va metabollanadi.

Turli xil omeprazollar mavjud. Biz dekstrorotator va levorotatorni bilamiz. Ammo, aslida, ko'plab nashrlarga qaramasdan, levorotator izomerlari bir oz boshqacha xususiyatlarga va bir oz boshqacha metabolizmga ega. P450 sitoxromi, ya'ni CYP2C19 izoformasi omeprazolning metabolizmi uchun ham javobgardir - biz esomeprazol deb biladigan dekstrorotator va levorotator izomeri.

Aytganimdek, genetik polimorfizmlarning hissasi muhim. Bu aholining taxminan 3% ni tashkil qiladi. Bu qon plazmasida omeprazol kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi va shunga mos ravishda omeprazol kontsentratsiyasi qanchalik yuqori bo'lsa, dorilarning, masalan, P450 sitoxrom tizimi tomonidan metabolizatsiya qilinadigan klopidogrel bilan o'zaro ta'sir qilish xavfi shunchalik yuqori bo'ladi. ayniqsa CYP2C19 izoformasi bilan.

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'tkir koronar sindromli odamning hayoti ham ushbu sitoxromning faolligiga bog'liq bo'lishi mumkin, shuning uchun P450 sitoxromining metabolizmi pasaygan odamlarda prognoz yanada og'irroq va stent trombozi va takroriy miokard infarkti xavfi yuqori. Kavkaz poygasida bu taxminan 2% ni tashkil qiladi va mo'g'uloidlarda bu sekin metabolizatorlar biroz ko'proq.

Agar biz klopidogrelning farmakokinetikasiga to'xtaladigan bo'lsak, unda biz bu faol bo'lmagan modda ekanligini ham bilamiz va klopidogrelning faol tiol hosilasiga aylanishi uchun klopidogrel CYP2C19 tizimi orqali jigar orqali o'tishi kerak, bu faol bo'lmagan moddaga, oraliq bosqichda 2-okso-klopidogrelga aylanadi. Va shundan keyingina bu tiol hosilasi trombotsitlardagi ATP-induktsiyalangan retseptorlari bilan qaytarib bo'lmaydigan tarzda bog'lanishi mumkin.

Shunday qilib, ilgari bir nechta slaydlarda tasvirlangan klopidogrelning farmakodinamik o'zaro ta'siri nafaqat bir xil sitoxrom izoformasi yuklanganligiga, balki dozaga ham bog'liq. Masalan, omeprazol yoki boshqa proton nasos inhibitori dozasi qanchalik yuqori bo'lsa, klopidogrelning faol metabolitining dozasi shunchalik past bo'ladi va shunga mos ravishda bu bemorlarda tromboz rivojlanish xavfi shunchalik yuqori bo'ladi.

Savol tug'iladi: nima qilish kerak? Klopidogrel, masalan, bemorlarda qo'llanilmasligi mumkin. Yoki klopidogrelni aspirin bilan almashtirishingiz kerak. Siz omeprazoldan voz kechishingiz yoki omeprazolni boshqa proton nasos inhibitörleri (PPI) bilan almashtirishingiz mumkin. Menimcha, biz birinchi ikki savolga, ayniqsa birinchi savolga salbiy javob beramiz. Klopidogrelni almashtirish yoki ishlatmaslik mumkin emas, chunki statistik ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, tobora ko'proq stentlar o'rnatilmoqda, shuningdek, turli xil asoratlarga ega bo'lgan koronar yurak kasalliklari ko'p. Shuning uchun, barcha ma'lumotlar, bu erda tadqiqotlardan biri - CURE tadqiqoti, ikki komponentli trombotsitlar terapiyasidan (klopidogrel + aspirin) foydalanish o'tkir miokard infarkti rivojlanish xavfini 31% ga kamaytirishini ko'rsatdi. Xuddi shu yoki shunga o'xshash ma'lumotlar ACAPRI tadqiqotida topilgan, bu klopidogrelning aspirin kabi samarali ekanligini ko'rsatdi.

Ikkinchi savol: PPI va aspirin o'rtasida klinik jihatdan muhim o'zaro ta'sir bormi? Ma'lum bo'lishicha, 2011 yilda aspirin va proton pompasi inhibitörleri o'rtasida klinik o'zaro ta'sirlar ham bo'lishi mumkinligini ko'rsatadigan ish nashr etilgan. Va bu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, o'tkir miokard infarkti bo'lgan 50 000 ga yaqin bemorlarda, agar ular PPI olgan bo'lsa, o'tkir miokard infarkti xavfi 46% ga oshgan.

Va nihoyat, klopidogrel. Ayniqsa, ACAPRI tadqiqotidan so'ng, klopidogrel ham xuddi shunday samarali va xavfsizroq ko'rinadi, deb ishoniladi. Ammo, shunga qaramay, bu biroz kattaroq xavfsizlik hali ham gastroduodenal yaralarni rivojlanish xavfi mavjudligi bilan bog'liq. Xavf ayniqsa klopidogrel va aspirinni birgalikda qo'llash bilan ortadi, bu 7 baravar yuqori. Va shunga ko'ra, PPI bu erda albatta yordam berishi mumkin.

Proton pompasi inhibitörlerinin profilaktik qo'llanilishining maqsadga muvofiqligi ko'plab tadqiqotlarda isbotlangan. Mana, statistika ham. PPIlar steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi preparatlarni qo'llash bilan birgalikda oshqozon-ichakdan qon ketishini 37% ga kamaytiradi. Va biz, taxminan, proton pompasi inhibitörleri bilan qoplangan bemorlarda aspirinning past dozalari ham o'rtacha uchdan bir qismga qon ketish xavfini kamaytirishini ko'ramiz.

Shunday qilib, hozirda bizga berilgan tavsiyalar shuni ko'rsatadiki, PPIlar (omeprazol emas) koronar arteriyalarga o'rnatilgan koronar stentlari bo'lgan, klopidogrel olgan, 65 yoshdan oshgan, oshqozon yarasi kasalligi bilan og'rigan bemorlar uchun ko'rsatiladi. oshqozon-ichakdan qon ketish xavfini oshiradigan boshqa omillarga ega bo'lganlar. Bu, aslida, bugungi kunda professor Zateishchikov gapirgan SABRISHI miqyosi. Ko'plab meta-tahlillar o'tkazildi. Va aslida, endi tavsiyalarda qaysi PPI ni tanlash shifokorning xohishiga bog'liq, ammo shunga qaramay, ushbu slaydda keltirilgan meta-tahlillar PPI hali ham klopidogrel faolligini pasaytiradi va kamroq darajada ta'sir qiladi. P450 CYP2C19 sitoxromining kinetikasi, ya'ni rabeprazol va pantoprazol.

O'zaro ta'sir ko'plab ishlarda qayd etilgan. Men ulardan bir nechtasini to'pladim. Birinchidan, 26 bemorda o'tkazilgan tadqiqot dastlab klopidogrel va lansoprazolning yuklanish dozasi klopidogrel kontsentratsiyasining 13% ga kamayishiga olib kelganligini ko'rsatdi.

Yana bir istiqbolli tadqiqot - o'tkir koronar sindromli bemorlar (ularning 300 tasi), angioplastikadan so'ng, pantoprazol bilan klopidogrel - klopidogrelning trombotsitlarga ta'sirining statistik jihatdan ishonchsiz pasayishi.

Nihoyat, angioplastikadan o'tkazilgan 16 000 dan ortiq bemorlarning retrospektiv tadqiqoti, PPI bilan klopidogrel ham kompozitsion yakuniy nuqtaga erishish xavfini ko'rsatdi.

Quyidagi tadqiqot juda mashhur tadqiqotdir Xo va boshqalar., shuningdek, retrospektiv kohort tadqiqoti, o'tkir koronar sindromli bemorlar. Ular 3 yil davomida kuzatilgan. Ular 3 yil davomida klopidogrel oldilar. O'limning ortishi va takroriy ACS qayd etildi, ya'ni. miokard infarkti, klopidogrel bilan birga PPI olgan bemorlar guruhida 25% ga.

Kanadada bu ma'lumotlar ham tasdiqlangan. ACS bilan kasallangan 13 000 dan ortiq bemorlar. Klopidogrelni PPI (bu omeprazol) bilan birgalikda qo'llash bilan o'limning 40% ga ortishi qayd etildi. Rabeprazol va pantoprazolni qabul qilgan bemorlar bundan mustasno edi, ular CYP2C19 ga kamroq ta'sir ko'rsatdi va H 2 blokerlari bilan o'lim darajasining oshishi ham kuzatilmadi.

Bundan tashqari, klopidogrel aspirin bilan birgalikda qo'llanilganda va keyin bu kombinatsiyaga omeprazol qo'shilganda trombotsitlar funktsiyasidagi o'zgarishlarni, trombotsitlar funktsiyasini bostirishni ko'rsatadigan tadqiqotlar mavjud. Shunday qilib, omeprazolni qabul qilgan bemorlarda 7-kunga kelib trombotsitlar reaktivligi sezilarli darajada oshgan. Shunday qilib, rabeprazol va pantoprazol, mening fikrimcha, ikkita antiplatelet terapiyasi bo'lgan bemorlar tomonidan qo'llanilishi kerak bo'lgan dorilar.

Va shuningdek, bir nechta tasdiqlar. Sharara tadqiqotida klopidogrel rabeprazol yoki ezoprazol bilan klopidogrel antiplatelet xususiyatlariga ta'sir qiladimi yoki yo'qligini o'rganishga qaror qildi. Ma'lum bo'lishicha, vazoreaktivligi o'zgargan bemorlarning foizi omeprazolli klopidogrelda ko'proq bo'lgan.

Va keyingi tadqiqot men e'tibor qaratadigan oxirgi tadqiqotdir. Tadqiqotchilar rabeprazolning klopidogrelning antiplatelet xususiyatlariga ta'sirini o'rganishni maqsad qilgan. Biz rabeprazolni klinik amaliyotimizda baholanadigan pariet dori sifatida bilamiz. Trombotsitlar reaktivligi indeksi baholandi. Va biz qaraganimizda va guruhni platsebo bilan, guruhni omeprazolli va rabeprazolli guruhni taqqoslaganimizda, hech qanday o'zgarishlar yo'qligi ma'lum bo'ldi, ya'ni. o'zgarishlar statistik ahamiyatga ega emas. Biroq, biz klopidogrel terapiyasiga yaxshi javob bergan bemorlarni ko'rib chiqqanimizda va baholaganimizda, rabeprazol guruhida trombotsitlar reaktivligi indeksidagi bu o'zgarish platsebo bilan deyarli bir xil ekanligi ma'lum bo'ldi. Ammo omeprazolda u 43,2% ni tashkil etdi. Kichkina ko'rsatkich (-47,3% va -43,2%), ammo u statistik jihatdan muhim xususiyatga ega edi, bu omeprazol guruhida trombotsitlar reaktivligi indeksi haqiqatan ham o'zgarganligini ko'rsatdi.

Shuning uchun, agar bemor bizga ikkita trombotsit terapiyasi bo'yicha kelsa, birinchi qadam steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar va antiplatelet preparatlari xavfini baholashdir. Biz ularni xavf omillari bo'lmaganda yuqori xavf, o'rtacha xavf va past xavf guruhiga ajratamiz. Shunday qilib, yuqori xavf. Asoratlangan yara tarixi, ko'plab xavf omillari. O'rtacha xavf - 65 yoshdan oshgan yosh, NSAIDlarning yuqori dozasi.

Va shunga ko'ra, ushbu tavsiyalarning barchasini umumlashtirib, men quyidagi sxemani taklif qilaman. Antiplatelet preparatlarini qabul qilishda PPI yana aytmoqchiman - rabeprazol, pariet, yarali asoratlari bo'lgan barcha bemorlarga, qon ketmasdan, oshqozon-ichakdan qon ketishi bilan og'rigan bemorlarga, hozirda ikkita antiplatelet qabul qilayotganlarning barchasiga buyurilishi kerak. terapiya, bir vaqtda antikoagulyant terapiya va xavf omillaridan biriga ega, masalan, yosh, kortikosteroidlar bilan davolash yoki gastroezofagial reflyuks kasalligining namoyon bo'lishi.

21-asrning bemori nima? Biz asosan 65 yoshdan oshgan bemorlar bilan shug'ullanamiz. Xo'sh, bu bemor qanday? Bu bemor bloklanishi mumkin bo'lgan deyarli hamma narsani to'sib qo'ygan. Kaltsiy kanal blokerlari va beta blokerlar va renin-angiotensin-aldosteron tizimiga ta'sir qiluvchi vositalar yordamida biz mos keladigan retseptorlarni blokladik. Aspirin va klopidogrel sikloksigenaza va trombotsitlar bo'lib, ular ham bloklanadi. Xudo saqlasin, agar bu bemorlar hali ham semirib ketgan bo'lsa va u orlistat (me'da osti bezi lipaz inhibitori) darajasini pasaytiradigan dorilarni ishlatsa, Xudo saqlasin. HMC-CoA reduktaza ham rosuvastatin bilan bloklangan va metformin bilan bloklangan. Shuning uchun bizga 6 yoshdan oshgan 50 dan ortiq bemorlar 5 dan ortiq dori-darmonlarni qabul qilishadi. Shunga ko'ra, bu erda dori vositalarining o'zaro ta'siri muqarrar. Va, albatta, bu holda P450 sitoxromining ishlashiga kamroq darajada xalaqit bermaydigan yoki aralashmaydigan preparatni tanlash yaxshidir. Va shuning uchun Scylla va Charybdis o'rtasidagi ushbu kursda, ikki tomonlama antiplatelet terapiyasi yoki hatto bitta trombotsit terapiyasi bilan og'rigan bemorda, bir tomondan, yara va qon ketish, boshqa tomondan, koronar hodisalarning pasayishi, ehtimol rabeprazol. (pariet) yordam berishi mumkin. E'tiboringiz uchun rahmat!

(0)